Premiers résultats de la phase Ib de la combinaison cabozantinib-atézolizumab dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Le cabozantinib comme les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire n’ont pas encore fait leurs preuves dans le cancer de la prostate, avec des résultats d’efficacité limités en monothérapie. L’essai COMET-1 n’avait pas pu démontrer de bénéfice en survie globale du cabozantinib (60 mg/j) comparativement à la prednisone [1], tandis que le taux de réponse des anti-PD-1 ou PD-L1 en monothérapie ne dépasse pas 10 % en situation de résistance à la castration dans une population non sélectionnée [2].

Il existe toutefois un rationnel pour combiner ces 2 approches, puisque le cabozantinib, par son action antiangiogénique et son activité sur d’autres kinases telles que MET, semble promouvoir une infiltration immunitaire antitumorale au sein du microenvironnement [3]. L’essai de phase Ib COSMIC-21 évalue donc la combinaison du cabozantinib et de l’anti-PD-L1 atézolizumab dans une population atteinte d’un cancer de la prostate résistant à la castration, après hormonothérapie de nouvelle génération chimionaïf.

Parmi les 132 patients inclus, ayant tous une maladie mesurable et en progression extraosseuse selon RECIST 1.1, le taux de réponse s’élevait à 23 %, avec une durée de réponse de 6,9 mois. Il existait notamment une diminution de la taille des lésions cibles pour au moins 77 % des patients, y compris pour ceux ayant une maladie viscérale ou ganglionnaire extrapelvienne (figure). Une diminution du PSA ≥ 50 % a été observée pour près d’un quart des patients (23 %). La survie sans progression était de 5,5 mois et la survie globale de 18,4 mois. Le profil de toxicité est compatible avec ce que nous connaissons de telles associations d’inhibiteurs de tyrosine kinase et d’immunothérapie, avec 55 % d’effets indésirables de grade 3 ou 4, à surveiller dans une population âgée et fragile. On relèvera la survenue d’effets indésirables auto-immuns rares mais sévères avec la survenue d’une myocardite et d’une encéphalite.

Ces résultats sont intéressants à plus d’un titre. D’une part, l’activité encourageante de cette combinaison a été observée sur une population comprenant 32 % de patients atteints d’une maladie viscérale, connue pour être de mauvais pronostic. D’autre part, cette population n’était pas sélectionnée sur le plan moléculaire, alors que l’efficacité de l’immunothérapie avait été rapportée jusque-là préférentiellement dans des populations sélectionnées selon la charge mutationnelle tumorale, le statut MMR ou CDK12. Il sera donc essentiel d’étudier les patients longs répondeurs afin d’identifier des biomarqueurs potentiels de réponse à cette association. L’étude de phase III CONTACT-02, qui évalue l’association cabozantinib + atézolizumab comparativement à une 2^e ligne d’hormonothérapie de nouvelle génération, pourra nous apporter plus de certitudes quant à la place de cette combinaison à l’avenir.