Le Bellini : un cocktail toxique ?

Le Vénétoclax (Ven) est un inhibiteur de Bcl-2 qui induit l’apoptose des plasmocytes tumoraux. En monothérapie il a montré 65 % de réponse dont 35 % de VGPR ou mieux chez les patients avec t(11;14) (figures). En association avec le bortézomib, il donnait 92 % de réponse dont 32 % de RC/RCs pour l’ensemble des patients (1). La phase III Bellini, présentée ce matin, a randomisé 291 patients en rechute (1-3 lignes de traitement non réfractaires aux inhibiteurs du protéasome) : 194 dans le bras Vd + Ven (800 mg/j), 97 dans le bras Vd + placebo (Pbo). Le critère principal est la SSP. L’âge médian est de 66 ans, avec 53 % de patients ISS II/III, 54 % traités par 2-3 lignes antérieures, 59 % autogreffés, 41 % traités par IMiD et inhibiteurs du protéasome. Les patients sont à haut risque (HR) cytogénétique dans 18 % des cas, ont une t(11;14) dans 13 % des cas et un taux élevé de Bcl-2, dans 79 % des cas sans différence entre les 2 bras.

Avec un suivi médian de 18,7 mois la SSP médiane est de 22,4 mois dans le bras Ven contre 11,5 avec un HR à 0,63. Les taux de réponse sont supérieurs dans le bras Ven (ORR : 82 versus 68 %, VGPR ou mieux : 59 versus 36 %) avec des taux de MRD 10^-5 négative de 13 % contre 1 %. La SSP médiane n’est pas atteinte chez les patients t(11;14) et de 22,4 mois en cas de taux élevé de Bcl-2. 

La survie globale médiane n’est pas atteinte, mais l’actualisation (mars 2019) est en faveur du placebo (HR = 1,474 ; IC₉₅ : 0,87-2,50) dans la population globale. On note 51 décès : 40 (21 %) dans le bras Ven et 11 (12 %) dans le bras Pbo. 14 décès sont liés à la toxicité, dont 13 dans le bras Ven (8 par infection et 2 par progression). Les EI de grade 3-4 les plus fréquents sont la neutropénie (18 versus 7 %) et la pneumonie (16 versus 9 %). Les EIG et les infections sévères sont comparables dans les 2 bras.

Ces résultats, qui avaient motivé l’interruption de cette étude, confirment que l’utilisation du Ven doit être réservée aux patients avec t(11;14) ou hyperexpression de Bcl-2.