Résistance à l’ibrutinib : toujours les mutations de BTK et PLCG2… but what else ?

Au cours de cette session consacrée aux résistances, Lesley-Ann Sutton a présenté une nouvelle étude sur la prévalence des mutations de BTK et PLCG2 chez des patients sous ibrutinib, comparant une cohorte de patients répondeurs ayant reçu au moins 1 an de traitement (n = 50) et une cohorte de patients en rechute sous ibrutinib (n = 49). Chez les patients répondeurs, la durée médiane d’exposition à l’ibrutinib était de 20 mois, alors qu’elle était de 29 mois chez les patients en rechute. Au moment de la rechute, 24/49 (49 %) avaient au moins une mutation hotspot de BTK. 6 patients avaient une mutation de PLCG2, associée à une ou plusieurs mutations de BTK dans 5 cas sur 6. La réponse au traitement ultérieur ne semblait pas différente qu'il y ait ou non présence d’une mutation. Dans le groupe des patients répondeurs, seuls 2 sur 50 (4 %) présentaient une mutation de BTK et de PLCG2. Ces résultats confirment l’importance des mutations de BTK et PLCG2, mais suggèrent également l’existence d’autres mécanismes responsables de la résistance à l’ibrutinib (évolution clonale avec acquisition d’une del8p ou d’autres mutations drivers, autres mécanismes  ?)

Dans la même session, Giorgia Chiodin, de l’université de Southampton, a présenté les résultats d’une approche totalement différente, visant à démontrer un lien entre le niveau d’expression membranaire de l’IgM (IgMs) et le risque de résistance à l’ibrutinib. Après une exposition médiane à l’ibrutinib de 42 mois, le niveau élevé d’expression de l’IgMs était le seul paramètre prédictif d’une durée plus courte jusqu’à nouveau traitement dans une analyse multivariée. Des analyses in vitro réalisées après 1 et 4 semaines d’exposition à l’ibrutinib ont démontré qu’une stimulation antigénique était toujours capable d’induire un flux calcique et une phosphorylation de ERK, malgré une inhibition apparemment complète de BTK. Cette capacité de signalisation via l’IgM était, certes, très diminuée en comparaison de celle mesurée avant l’exposition à l’ibrutinib, mais elle était néanmoins toujours présente, et corrélée au niveau d’expression de l’IgMs. Ces résultats suggèrent que la signalisation du BCR peut détourner le blocage de BTK induit par l’ibrutinib, si le niveau d’expression de l’IgMs est élevé, et ils encouragent à poursuivre ces études fonctionnelles.