VEXAS : une nouvelle maladie parmi les syndromes auto-inflammatoires systémiques

Mais quelle est cette nouvelle maladie sur laquelle un article vient de paraître dans le New England Journal of Medicine (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026834) ? Deux présentations réalisées par les auteurs de cet article nous expliquent sa découverte, son mécanisme et ses caractéristiques cliniques.

Les maladies auto-inflammatoires sont liées à une dérégulation de l’immunité innée, c’est-à-dire des 1^res lignes de défense de l’organisme en cas d’agression. En partant du postulat que les maladies auto-inflammatoires pouvaient découler d’un problème d’ubiquitination, les auteurs ont cherché dans des bases de données disponibles des mutations des protéines impliquées et ont trouvé 3 patients porteurs d’une mutation de UBA1 (UBA1 p.Met41). Ce gène code pour une enzyme favorisant l’ubiquitination de protéines, ce qui contribue à leur élimination par le protéasome. Ils ont alors recherché et identifié dans la base de données de patients porteurs de maladies suspectes d’être auto-inflammatoires 25 autres patients porteurs de la même mutation. 

Cette maladie touche uniquement les hommes, car le gène UBA1 est présent sur le chromosome X (les femmes ont donc 2 allèles, dont l’un reste fonctionnel si l’autre est muté). Et il s’agit d’une maladie au pronostic sévère, puisque, sur les 25 patients identifiés dans l’étude, 10 (40 %) étaient décédés, probablement des conséquences de la maladie. Cette entité a été baptisée VEXAS (figure 1), un acronyme pour Vacuoles (en cytologie), Enzyme E1 (l’enzyme touchée), transmission liée à l’X, Auto-inflammation, mutation Somatique. Les principaux symptômes sont la fièvre, l’atteinte cutanée (vascularite leucocytoclasique ou dermatose neutrophilique), une atteinte pulmonaire interstitielle, des chondrites (faisant suspecter le diagnostic de polychondrite atrophiante (abstr. 0509)), une anémie macrocytaire, des thromboses veineuses périphériques et une atteinte myélodysplasique. D’ailleurs, en cas de chondrite chez un homme avec un VGM à plus de 100 fL et une thrombopénie, la sensibilité pour le diagnostic de VEXAS mimant une polychondrite est de 100 % et la spécificité, de 96% (abstr. 0509). 

Un point important est le “S” de VEXAS, mettant l’accent sur le caractère somatique de la mutation. Par opposition à une mutation germinale présente sur toutes les cellules de l’organisme depuis la naissance, les mutations somatiques peuvent apparaître plus tardivement et ne touchent de ce fait qu’une sous-population cellulaire (figure 2). Dans le syndrome VEXAS, la mutation somatique touche les cellules myélomonocytaires, et ne semble s’exprimer qu’à un âge avancé (les conséquences pouvant être compensées par d’autres cellules dans les premières décennies de la vie). 

Cette nouvelle maladie est un exemple de la complexité des analyses génétiques dans les maladies inflammatoires. C’est toute la place des réunions de concertation pluridisciplinaire du Centre de référence des maladies auto-inflammatoires et de l’amylose (www.ceremaia.fr) et de la filière FAI²R (www.fai2r.org) qui permettent d’orienter les investigations génétiques à mettre en œuvre dans ces maladies.