L’agonie du biomarqueur de la charge mutationnelle (TMB) se finit dans le sang… avec la bTMB
Dans une analyse précédente de KEYNOTE-189, il a été montré que la charge mutationnelle tissulaire (tTMB) évaluée par séquençage de l’exome entier n’était associée de manière significative à l’efficacité dans aucun des 2 bras de l’étude et que le pembrolizumab + chimiothérapie améliorait les résultats par rapport au placebo + chimiothérapie dans les 2 sous-groupes tTMB ≥ 175 et tTMB < 175 mut/exome. Marina Garassino a présenté les données de l’association de la charge mutationnelle sanguine (bTMB) avec l’efficacité dans l'étude KEYNOTE-189. Dans cette cohorte, 616 patients ont été randomisés 2:1 entre pembrolizumab + chimiothérapie ou placebo + chimiothérapie. La bTMB a été évaluée dans l'ADN circulant (ADNc) à l’aide du test Guardant Health Omni. Seuls 235 (38 %) patients traités avaient une tTMB et une bTMB évaluables : 160 dans le groupe pembrolizumab + chimiothérapie et 75 dans le groupe placebo + chimiothérapie. La bTMB en tant que variable continue n'était pas associée de manière significative à la SG ou au taux de réponse objective pour les groupes pembrolizumab + chimiothérapie ou placebo + chimiothérapie. En revanche, la bTMB était significativement associée à la SSP dans le groupe pembrolizumab + chimiothérapie (p unilatéral = 0,015), mais pas dans le groupe placebo + chimiothérapie (p bilatéral = 0,058). Les scores de la tTMB et de la bTMB étaient modérément corrélés (r = 0,61). Le seuil de la bTMB qui se rapprochait le plus de la tTMB 175 mut/exome était de 15 mut/Mb (AUROC : 0,81 ; IC95 : 0,75-0,86). Au final, 178 (76 %) patients ont eu des résultats concordants de bTMB et de tTMB – 101 faibles et 77 élevés pour les 2 –, alors que 57 (24 %) ont eu des résultats discordants – 21 avaient une bTMB élevée mais une tTMB faible, 36 une bTMB faible mais une tTMB élevée. Le doublet pembrolizumab + chimiothérapie a amélioré la SG, la SSP et le taux de réponse objective par rapport à l'association placebo + chimiothérapie, quelle que soit la valeur de bTMB.
En conclusion, comme les résultats précédents basés sur la tTMB, la bTMB a une utilité clinique plus que limitée avec l’association pembrolizumab-pémétrexed et platine en traitement de 1re ligne pour le CBNPC non épidermoïde métastatique.
