Les mutations de l’exon 14 de MET conduisant à un saut d’exon (skipping) et à une diminution du catabolisme de MET constituent aujourd’hui une cible thérapeutique d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) spécifiques : crizotinib, capmatinib, savolitinib, tépotinib, mérestinib, ou non spécifiques comme le cabozantinib. Des anticorps thérapeutiques spécifiques sont également en développement. Ces mutations sont difficiles à rechercher du fait de leur diversité (figure 1), et il existe peu de données concernant l’existence d’anomalies moléculaires associées.

La recherche d’une mutation de l’exon 14 de MET a été faite par une technique de NGS avec capture d’hybrides (Foundation Medicine®) sur 60 495 CBNPC dont on ne connaît pas les caractéristiques cliniques et a permis de retrouver cette mutation chez 1 387 patients (2,3 %), soit à partir du tissu tumoral, soit à partir du plasma. Pour 32 patients, une étude des mécanismes de résistance a pu être réalisée à la progression sous ITK de MET. 

La majorité des mutations (figure 2) concerne le site “donneur“ (42 %), le site polypyrimidique (PP) (28 %) et la mutation ponctuelle D1010 ; dans 0,3 % des cas, il existe une délétion complète de l’exon et quelques tumeurs ont une double mutation. Une amplification de MET a été retrouvée dans 12 % des cas, quel que soit le type de mutation de MET. Des amplifications de MDM2 et CDK4 sont retrouvées dans 32 et 19 % des cas, respectivement, et concernent plus fréquemment les mutations portant sur le site PP pour l’amplification de CDK4. Une comutation est retrouvée dans 4,8 % des cas (au diagnostic ou à la résistance), et elle concerne essentiellement KRAS (3,2 %) et EGFR (0,65 %), mais il n’a pas été retrouvé d’altération de BRAF, ALK, ROS, NTRK. En comparaison avec les CBNPC sauvages pour l'exon 14 de MET (n = 15 747), les CBNPC mutés pour MET (n = 352) expriment plus fréquemment PD-L1 (78 versus 57 %) et ont plus souvent une expression ≥ 50 % (52 versus 28 %), cette différence étant indépendante du type de mutations de MET. En revanche, la charge mutationnelle (médiane) semble plus faible : 3,6 mut/Mb (n = 1 275) versus 7,0 mut/Mb (n = 52 372).  

Conclusion : la présence d’une mutation de l'exon 14 de MET est retrouvée dans environ 2,3 % des CBNPC. Bien que difficile à rechercher, elle est aujourd’hui ciblable par de nombreux ITK spécifiques et bientôt également par des anticorps. La place des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 est à définir du fait de la forte expression de PD-L1. Des études de stratégies d’association ou de séquences doivent être mises en place.