L’amphotéricine B sous toutes ses formes
L’histoire de l’amphotéricine B (AmB) commencée dans les années 1950 n’est pas terminée, loin s’en faut. De nombreux travaux sont en cours pour élaborer de nouvelles formulations ayant moins d’effets indésirables ou des modes d’administration différents ; nous ne présenterons que les plus avancés.
La société Matinas Biopharma a développé une formulation orale sous forme de nanocapsules lipidiques, actuellement appelée LNC-AMB (Lipid Nanocrystal Oral Amphotericin B) ou MAT2203. MAT2203 a été évalué dans l’étude EnACT, comportant une phase I déjà publiée [1] et une phase II, présentée à l’ECCMID 2023 par D. Boulware.
La phase II de EnACT a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de cette nouvelle molécule dans le traitement de la méningite à cryptocoque. Pour rappel, l’amphotéricine B liposomale (L-AmB) est le traitement de 1re intention de cette maladie, selon un schéma revu récemment par l’OMS, comportant une dose unique de L-AmB 10 mg/kg suivie de 14 jours de traitement par flucytosine (5FC) et fluconazole. L’étude EnACT est un essai ouvert, randomisé, s’étant déroulé en Ouganda chez des patients adultes infectés par le VIH présentant une méningite à cryptocoque. Le critère de jugement principal était microbiologique, à savoir le taux d’éradication du cryptocoque dans le LCR (activité fongicide précoce : AFP) évalué sur des ponctions lombaires répétées jusqu’à S2. Elle a inclus 4 cohortes comportant au total 141 patients, de façon séquentielle selon un schéma un peu complexe. Le bras contrôle dans toutes les cohortes consistait en un traitement par AmB i.v. + 5FC pendant 1 semaine, relayé par fluconazole jusqu’à S10 ; dans le bras expérimental, les patients recevaient de la 5FC pendant 2 semaines, puis du fluconazole jusqu’à S10, en association à : dans la cohorte 1 un schéma AmB i.v. 5 jours, suivi de MATT2203 p.o. jusqu’à S6 avec un objectif d’évaluation de la tolérance ; dans la cohorte 2 un traitement par AmB i.v. de 2 jours avant le MAT2203 p.o. jusqu’à S6 avec un objectif d’efficacité ; dans la cohorte 3, un traitement initial par MAT2203 pendant 5 jours suivi d’AmB i.v. jusqu’à S2, puis à nouveau MAT2203 jusqu’à S6 avec un objectif de tolérance et d’évaluation de l’AFP ; enfin, dans la cohorte 4, un traitement par MAT2203 pendant 6 semaines avec un objectif d’évaluation de l’efficacité sous traitement oral seul. Les résultats des cohortes 2 et 4 ont été présentés, comportant chacune 40 patients dans le bras expérimental comparés à 41 sujets contrôles. Dans la cohorte 2, l’AFP est apparue similaire dans le bras expérimental et dans le bras contrôle, le taux de survie à 19 semaines était de 90,0 et 85,4 %, respectivement. Dans la cohorte 4, l’AFP est apparue également similaire dans les 2 bras (figure 1), et les taux de survie à 19 semaines étaient de 85 %. La tolérance du MAT2203 était globalement meilleure que celle de l’AmB déoxycholate avec pour la cohorte 4 des taux d’événements indésirables (EI) de grade ≥ 3 de 42,5 et 58,6 %, respectivement (figure 2). Les EI les plus fréquents étaient les troubles digestifs de grade 1 ou 2. Les résultats de cette étude de phase II sont prometteurs, la LNC-AmB orale semblant non inférieure à l’AmB i.v. vis-à-vis de la clairance du cryptocoque, et plutôt mieux tolérée. Une étude de phase III est prévue pour évaluer l’efficacité sur la survie.
L’AmB liposomale en nébulisation a été étudiée chez des patients atteints d’aspergillose pulmonaire invasive dans l’essai espagnol de phase I/II NAIFI (Fortun J et al.). Tous les patients recevaient un traitement systémique (voriconazole, isavuconazole ou AmB liposomale) et étaient randomisés entre inhalation de L-AmB ou de placebo 3 fois/semaine pendant 6 semaines. La réponse thérapeutique était évaluée par suivi de biomarqueurs sériques (PCR Aspergillus, galactomannane, β-D-glucane) et du TEP-scan. Le recrutement a malheureusement été beaucoup plus faible que prévu en raison de la pandémie (n = 14) et l’étude n’a donc pas pu montrer de différence entre les 2 bras. On peut simplement noter que le galactomannane et le β-D-glucane sériques se sont normalisés dès la 3e semaine chez tous les patients du bras expérimental, alors qu’ils sont restés positifs pendant les 6 semaines de l’étude chez certains patients du bras contrôle. Le bénéfice de l’AmB inhalée chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire reste donc non démontré pour le moment. La tolérance de l’AmB liposomale inhalée était comparable à celle du placebo.
