Traitement par isavuconazole en réanimation : les patients sont-ils suffisamment dosés ?
D'après Rabault C et al., abstr. O0213, et Melchio M et al., abstr. O0217, actualisés
Par rapport aux azolés des générations précédentes, l’isavuconazole a l’avantage d’une meilleure tolérance et d’un moindre risque d’interactions médicamenteuses. Le suivi des concentrations plasmatiques (TDM) n’est pas systématiquement recommandé, plus de 90 % des patients atteignant un taux > 1 mg/L, et aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal, y compris dialysé ou hépatique. La posologie est donc fixée pour tous les patients à 200 mg toutes les 8 heures pendant 2 jours (dose de charge), suivie d’une dose d'entretien de 200 mg/j.
Plusieurs équipes ont cependant constaté que chez les patients de réanimation, dont on sait que la pharmacocinétique (PK) des médicaments peut être largement perturbée, ces doses recommandées d’isavuconazole pourraient être insuffisantes.
Charlotte Rabault, hôpital Bichat (Paris), a présenté les résultats d’une étude rétrospective réalisée à partir des données de 22 patients (134 échantillons recueillis entre janvier 2018 et avril 2022). Les concentrations résiduelles étaient très variables dans cette population, et inférieures à la cible de 1 mg/L (concentration critique pour l’isavuconazole) chez 34 % des patients (figure 1). Puis les auteurs ont établi un modèle de PK de population avec simulations de Monte-Carlo qui a montré qu’avec une augmentation de la dose de charge à 400 mg toutes les 8 heures pendant 48 heures on pouvait atteindre des concentrations suffisantes en début de traitement mais que, après quelques jours de traitement d’entretien à 200 mg/j, ces concentrations repassaient sous le seuil thérapeutique (défini par une ASC/CMI de 33,38) dans un grand nombre de cas. L’augmentation de la dose d’entretien à 400 mg/j permettait d’assurer des concentrations suffisantes chez tous les patients, mais avec un risque de dépassement des seuils considérés comme potentiellement toxiques chez 10 % (5,13 mg/L). Une validation clinique de ces modèles prédictifs semble nécessaire. Par ailleurs, aucun paramètre associé à l’existence de faibles concentrations résiduelles n’a pu être identifié dans cette étude, peut-être en raison de la petite taille de l’effectif.
Une autre étude, italienne, a comparé rétrospectivement les concentrations d’isavuconazole chez des patients de réanimation et des patients d’autres services pendant la période allant de janvier 2019 à octobre 2022 (M. Melchio et al.). Les auteurs ont analysé 188 échantillons sanguins provenant de 72 patients, dont 33 hospitalisés en réanimation et 39 dans d’autres services (31 avec hémopathie maligne). Les concentrations étaient significativement plus basses chez les patients de réanimation (1,98 mg/L versus 4,10 mg/L ; p < 0,001) (figure 2). Les pourcentages de patients avec des concentrations infrathérapeutiques (< 2 mg/L) étaient de 33 et 8 %, respectivement, et 12 versus 0 % n’avaient jamais atteint une concentration > 1 mg/L pendant toute la durée du traitement. Les facteurs associés aux modifications des concentrations étaient la dialyse, l’IMC > 25 kg/m2 et l’administration d’inhibiteurs de calcineurine, mais en analyse multivariée seuls l’IMC (p = 0,05) et l’admission en réanimation (p < 0,001) étaient indépendamment associés à des concentrations faibles.
La PK de l’isavuconazole chez les patients de réanimation apparaît donc très hétérogène et le risque d’avoir des concentrations insuffisantes semble important, notamment en début de traitement, alors que cette période est critique dans les infections sévères qui doivent être rapidement traitées de façon efficace. Le TDM pourrait donc être nécessaire chez ces patients. Cependant, d’autres équipes n’ont pas constaté de concentrations basses dans la même population de réanimation (cf. interview de Fanny Vuotto), ce qui pose la question des méthodes de dosage et/ou de la nécessité d’aller plus loin et d’identifier des sous-populations susceptibles d’être sous-dosées (ECMO, dialyse, etc.).
Affaire à suivre…
Plusieurs équipes ont cependant constaté que chez les patients de réanimation, dont on sait que la pharmacocinétique (PK) des médicaments peut être largement perturbée, ces doses recommandées d’isavuconazole pourraient être insuffisantes.
Charlotte Rabault, hôpital Bichat (Paris), a présenté les résultats d’une étude rétrospective réalisée à partir des données de 22 patients (134 échantillons recueillis entre janvier 2018 et avril 2022). Les concentrations résiduelles étaient très variables dans cette population, et inférieures à la cible de 1 mg/L (concentration critique pour l’isavuconazole) chez 34 % des patients (figure 1). Puis les auteurs ont établi un modèle de PK de population avec simulations de Monte-Carlo qui a montré qu’avec une augmentation de la dose de charge à 400 mg toutes les 8 heures pendant 48 heures on pouvait atteindre des concentrations suffisantes en début de traitement mais que, après quelques jours de traitement d’entretien à 200 mg/j, ces concentrations repassaient sous le seuil thérapeutique (défini par une ASC/CMI de 33,38) dans un grand nombre de cas. L’augmentation de la dose d’entretien à 400 mg/j permettait d’assurer des concentrations suffisantes chez tous les patients, mais avec un risque de dépassement des seuils considérés comme potentiellement toxiques chez 10 % (5,13 mg/L). Une validation clinique de ces modèles prédictifs semble nécessaire. Par ailleurs, aucun paramètre associé à l’existence de faibles concentrations résiduelles n’a pu être identifié dans cette étude, peut-être en raison de la petite taille de l’effectif.
Une autre étude, italienne, a comparé rétrospectivement les concentrations d’isavuconazole chez des patients de réanimation et des patients d’autres services pendant la période allant de janvier 2019 à octobre 2022 (M. Melchio et al.). Les auteurs ont analysé 188 échantillons sanguins provenant de 72 patients, dont 33 hospitalisés en réanimation et 39 dans d’autres services (31 avec hémopathie maligne). Les concentrations étaient significativement plus basses chez les patients de réanimation (1,98 mg/L versus 4,10 mg/L ; p < 0,001) (figure 2). Les pourcentages de patients avec des concentrations infrathérapeutiques (< 2 mg/L) étaient de 33 et 8 %, respectivement, et 12 versus 0 % n’avaient jamais atteint une concentration > 1 mg/L pendant toute la durée du traitement. Les facteurs associés aux modifications des concentrations étaient la dialyse, l’IMC > 25 kg/m2 et l’administration d’inhibiteurs de calcineurine, mais en analyse multivariée seuls l’IMC (p = 0,05) et l’admission en réanimation (p < 0,001) étaient indépendamment associés à des concentrations faibles.
La PK de l’isavuconazole chez les patients de réanimation apparaît donc très hétérogène et le risque d’avoir des concentrations insuffisantes semble important, notamment en début de traitement, alors que cette période est critique dans les infections sévères qui doivent être rapidement traitées de façon efficace. Le TDM pourrait donc être nécessaire chez ces patients. Cependant, d’autres équipes n’ont pas constaté de concentrations basses dans la même population de réanimation (cf. interview de Fanny Vuotto), ce qui pose la question des méthodes de dosage et/ou de la nécessité d’aller plus loin et d’identifier des sous-populations susceptibles d’être sous-dosées (ECMO, dialyse, etc.).
Affaire à suivre…
