L’étude MEDALIST, de phase 3 randomisée 2 :1 en double aveugle a comparé le luspatercept à un placebo (PBO) chez des patients atteints de SMD avec sidéroblastes en couronne (SC) de risque très faible, faible ou intermédiaire selon l’IPSS-R, réfractaires ou intolérants aux agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ou avec un taux d’EPO basal >200 U/L. Le critère de réponse principal était l’indépendance transfusionnelle à 8 semaines (IT-8 sem.). 299 patients (pts) ont été inclus, 153 dans le bras luspatercept et 76 dans le bras PBO.  37.9% des pts dans le bras luspatercept ont obtenu une IT-8 sem. vs 13.2% dans le bras PBO (p<0.0001). La durée médiane de réponse des pts répondeurs était de 30.6 sem. 

Le poster P798 (Zeidan et al), présente l’analyse secondaire réalisée chez les pts avec une dépendance transfusionnelle (TD) élevée (≥6 CGR/8 sem.).  Une amélioration hématologique est significativement observée dans le bras luspatercept; 23/66 (34.8%) et 12/66 (18.2%) obtiennent une réduction des besoins transfusionnels de ≥50% et  ≥75% à ≥24 semaines vs 3/33 (9.1%; P=0.0063) et 1/33 (3.0%; P=0.0363) pour le bras PBO placebo. Toutefois peu de pts; 6/66 (9.1%) dans le bras luspatercept vs 1/33 (3.0%) pour le bras PBO, obtiennent une IT-8 sem. (p=0.2699). Les taux d’IT-8 sem. sont respectivement de 59.8% (TD <6CGR/8 sem.), 36.6 (TD 4 à 6 CGR/8 sem.) et 80.4% (TD <4 CGR/8 sem.), dans le bras luspatercept vs PBO (respectivement, p<0.0001, p=0.0046 et 0.0013). Le profil de tolérance est similaire dans les deux bras, en particulier pour les effets indésirables de grade ¾.

Le poster 813 (Komrojki et al) s’intéresse au suivi au long cours de la réduction de la charge transfusionnelle (TS). Le nombre moyen de CGR transfusés /48 sem. (sem.1-48) était de 22.89 vs 35.98 pour les bras luspatercept vs PBO (p<0.0001). Au-delà de 48 sem., le nombre moyen de transfusions de CGR était de 12.95 vs 19.54 pour les bras luspatercept vs PBO (P<0.0001). 

La réduction de la charge TS obtenue avec luspatercept est associée à une baisse significative de la ferritine sérique. Les résultats sont présentés dans le poster 807 (Fenaux et al). La variation moyenne /baseline de la ferritine sérique était de −2.7 vs +226.5 µg/L avec luspatercept vs PBO (p=0.0024) pour les 9–24 semaines; et de −72.0 vs +247.4 µg/L pour les semaines 33–48 (p=0.0294).

Enfin dans le poster 812 (Platzbecker et al), est présenté l’effet de la dose de luspatercept sur l’efficacité et le profil de tolérance. Pour rappel, la posologie initiale était de 1.0 mg/kg en injection sous cutanée toutes les 3 semaines. Des posologies de 1.33 et 1.75 mg/kg étaient autorisées en l’absence d’IT après ≥2 doses à la même posologie ; des réductions/reports de de doses étaient aussi permises pour éviter des réponses excessives et des problèmes de tolérance. Parmi les 69 pts traités par luspatercept qui ont obtenu une IT-8 sem. durant la période 1-48 sem., 47/69 (68.1%) ont obtenu leur 1ère réponse à 1.0 mg/kg, 5/69 (7.2%), à 1.33 mg/kg, et 7/69 (10.1%) à 1.75 mg/kg. Les réponses obtenues selon la charge TS initiale en fonction de la posologie sont présentées dans le tableau 1. La majorité des pts avec une charge TS≤6 CGR/8 sem. ont obtenu leur 1ère réponse à la posologie de 1.0 mg/kg ; seuls 11% ont nécessité des posologies de 1.33 ou 1.75 mg/kg. Par contre, 50% des pts avec une DT élevée ont obtenu leur 1ère réponse à la posologie de 1.33 mg/kg. Le profil de tolérance n’est pas différent selon les trois niveaux de posologies utilisés (tableau 2). Il n’y a pas d’effets indésirables dose-dépendants. 

Une synthèse un peu rapide des analyses secondaires réalisées dans l’étude MEDALIST. Globalement, les résultats sont encourageants en termes d’efficacité et rassurants en termes de tolérance. Une réserve toutefois pour les patients très lourdement transfusés qui sont peu répondeurs…et qui plaide pour l’utilisation précoce du luspatercept ? Une histoire qui ressemble à celle « racontée » avec les ASE. A suivre…