Activité antivirale élevée d’une nouvelle race d’anticorps neutralisants à large spectre

Les anticorps neutralisants à large spectre (bnAbs)ont démontré une activité importante et complémentaire des antirétroviraux. Mais, en raison de leur nature monospécifique, l’utilisation d’un seul bnAb conduit à une sélection rapide de résistance chez la plupart des patients infectés par le VIH-1. Il est donc recommandé d’utiliser une combinaison de 2 ou plus de bnAbs pour maintenir une inhibition durable de la réplication virale. Pour pallier ce défaut, les anticorps trispécifiques (Abs) permettent à une seule molécule d'interagir avec trois déterminants indépendants de l'enveloppe du VIH-1 :

• le site de liaison au CD4,
• la région externe proximale de la membrane (MPER),
• le site glycan V1V2

L’objectif de cette étude était de vérifier :

• la capacité de reconnaitre l’enveloppe virale sur les cellules infectées pour permettre les réactions de cytotoxicité (ADCC) et de phagocytose (ADCP) ;
• la capacité d’activation du complément pour médier la lyse du virus et des cellules infectées ;
• l’inhibition in vitro, de la réplication de virus résistants à chacun des bnAbs parentaux (N6, PGDM1400, 10E8v4) ;
• le contrôle de la virémie chez des macaques virémiques infectés par le SHIV

Chacun des trois sites de l'Abs trispécifique était activement lié avec une haute affinité à la glycoprotéine d'enveloppe du VIH. De plus, l’anticorps trispécifique conservait la liaison aux récepteurs Fcy par leur région Fc et conduisaient à la cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps (ADCC). Il présentait une capacité d’activation du complément similaire à chacun des bnABs. Dans les cultures de lymphocytes T CD4 + activés provenant de patients infectés par des virus résistants aux bnAbs, l’anticorps trispécifique inhibait de façon durable la réplication virale. Chez les macaques virémiques infectés par le SHIV, l’anticorps trispécifique permettait de réduire la virémie plasmatique jusqu'à 1 000 fois, avec une concentration > 10 µg/ml (représentant 20 fois l’IC₈₀).

En conclusion, ces anticorps trispécifiques par leur construction originale démontrent une activité puissante de neutralisation avec une activité ADCC in vitro, et démontrent une activité antivirale in vivo. Ces nouveaux anticorps neutralisants à large spectre ouvrent des perspectives intéressantes pour un traitement à visée d’éradication de l’infection.