Les fusions de NRG1, découvertes pour la première fois en 2014, sont des altérations rares survenant dans moins de 1 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) [1]. Elles sont responsables de la synthèse de protéines chimériques transmembranaires dont la portion extracellulaire comprend le domaine Epidermal Growth Factor like de la neuregulin-1 (NRG1). Ce domaine permet à la protéine chimérique de lier le récepteur ERBB3 et d’induire la formation d’hétérodimères avec d’autres récepteurs de la famille ERBB entrainant ainsi l’activation de voie de signalisations oncogéniques. Cependant, du fait de la rareté des fusions NRG1, les caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et moléculaires des patients présentant ces altérations sont encore mal connues. Bien qu’un bénéfice de l’afatinib, inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pan ERBB, ait été rapporté dans des séries de cas cliniques, la réponse aux traitements systémiques des patients porteurs d’un cancer pulmonaire avec une fusion de NRG1 est également mal caractérisée. L’objectif du registre multicentrique eNRGy1 dont les résultats ont été récemment publiés dans le Journal of Clinical Oncology était de décrire le profil clinique et la réponse aux traitements systémiques de patients atteints d’un cancer pulmonaire porteur d’une fusion de NRG1 [2]. Il s’agissait d’un consortium réunissant 22 centres répartis dans 9 pays et colligeant les données cliniques, thérapeutiques, anatomopathologiques et moléculaires de patients atteints d’un pulmonaire présentant une fusion de NRG1. 

Parmi les 110 patients inclus, 57 % était non fumeurs, 59 % de sexe féminin. 71 % présentaient une maladie localisée au diagnostic, 57 % un adénocarcinome mucineux, 43 % un adénocarcinome non mucineux. Dans 74 % des cas la fusion de NRG1 avait été mise en évidence par une technique de biologie moléculaire basée sur l’ARN et dans 26 % des cas une technique basée sur l’ADN. 18 partenaires différents de fusion avec NRG1 étaient identifiés, les deux plus fréquents étant CD74 et SLC3A. Dans 94 % des cas il n’était pas détecté d’autre altération oncogénique que la fusion NRG1. Parmi les patients pour lesquels l’IHC PD-L1 était disponible, 72 % ne présentaient d’expression de PD-L1 et seul 4 % avait un taux d’expression > 50 %. Par ailleurs, la charge mutationnelle de 0,9 mutation/mégabase était significativement plus basse que celle, déjà faible, observée chez des patients atteints de cancers pulmonaires réarrangés ALK, ROS1, RET, ou NTRK1/2/3. La chimiothérapie à base de doublet de platine permettait d'obtenir un taux de réponse objective (TRO) de 13  % et une médiane de survie sans progression (SSP) de 5,8 mois (IC₉₅ : 2,2-9,8), tandis qu’un TRO de 20 % et une médiane de SSP de 3,6 mois (0,9-NE) était observée pour l’immunothérapie en monothérapie. Aucune réponse objective n’a été constatée parmi les 9 patients traités par doublet de platine associé à l’immunothérapie. Enfin 20 patients ont bénéficié d’un traitement par afatinib avec un TRO de 25 % et une médiane de SSP de 2,8 mois (IC₉₅ : 1,9-4,3).

Relevance clinique :

Malgré des limites liées à son caractère rétrospectif et à des effectifs limités dans l’analyse de la réponse aux traitements systémiques, cette étude met en évidence une certaine diversité dans la présentation clinique et anatomopathologique des patients atteints de cancer pulmonaire avec fusion de NRG1. Par ailleurs, l’immuno-phénotype de ces tumeurs, caractérisées par une faible expression de PD-L1 et une charge mutationnelle réduite, suggère une faible efficacité de l’immunothérapie dans les cancers pulmonaire avec fusion NRG1. De fait, l’effet de l’immunothérapie associée ou non à la chimiothérapie semble modeste. En outre, les réponses à la chimiothérapie seule ou à une thérapie ciblée par afatinib sont décevantes. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques est donc nécessaire pour améliorer la prise en charge des cancers pulmonaires avec fusion de NRG1. Plusieurs anticorps monoclonaux ciblant ERBB3 et/ou ERBB2 (séribantumab, NCT04383210 ; zénocutuzumab, NCT02912949), ainsi qu’un nouvel ITK pan ERBB (tarloxotinib, NCT03805841) sont ainsi en cours de développement clinique dans le cadre d’essai de phase I ou II. La prise en charge de patients atteints d’un cancer pulmonaire avancé avec fusion de NRG1 devrait donc, lors de réunions de concertation pluridisciplinaire impliquant des biologistes moléculaires, favoriser si possible une inclusion dans un essai thérapeutique dédié.