Les méningites carcinomateuses sont plus fréquentes chez les patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec addiction oncogénique et représentent jusqu’à 10 % des patients au cours de l’évolution de la maladie. Ces atteintes méningées sont associées à un très mauvais pronostic, la survie des patients à partir du moment où le diagnostic de méningite est posé étant de 3 à 10 mois.

Chez les patients mutés EGFR, l’osimertinib diffuse bien à travers la barrière hématoencéphalique, permettant des taux de réponse de l’ordre de 60 % sur les atteintes méningées avec des survies sans progression (SSP) de 8,6 à 11 mois. Cependant, les biopsies tissulaires sont souvent non réalisables chez ces patients. Dans cette étude, l’ADN tumoral circulant (ADNtc) du liquide céphalorachidien (LCR) a été évalué afin de mieux caractériser d’un point de vue génomique ces évolutions méningées.

Il s’agit d’une étude monocentrique menée en Chine [1]. Les caractéristiques des patients de façon générale étaient celles attendues chez des patients mutés EGFR. L’osimertinib était principalement reçu en 2^e ligne de traitement ou au-delà. Le diagnostic de méningite carcinomateuse était confirmé sur le LCR chez plus de 80 % des patients avec des images caractéristiques sur l’imagerie cérébrale pour plus de la moitié. 69 % des patients de l’étude ont été irradiés au niveau cérébral.

Les patients ont été analysés selon 2 cohortes distinctes : 

• cohorte 1 : les patients développant une méningite carcinomateuse traitée par osimertinib (n = 45) ;
• cohorte 2 : les patients progressant sous la forme d’une méningite carcinomateuse et traités par osimertinib. Des biopsies liquides plasmatiques étaient couplées à l’analyse du LCR pour plus de 90 % des patients.

Dans la cohorte 1 (figure 1) des patients traités par osimertinib pour la progression méningée, la sensibilité du LCR pour la détection des mutations d’EGFR était de 93 % contre 59,5 % dans le plasma. La médiane de SSP intracrânienne (iSSP) était supérieure chez les patients porteurs d’une délétion de l’exon 19 versus mutation L858R (11,9 et 2,8 mois, respectivement) avec seulement une tendance en faveur d’une meilleure réponse. Le statut T790M+ dans le LCR était également associé à une meilleure iSSP (15,6 vs 7 mois). Les patients T790M– semblaient tout de même bénéficier de l’osimertinib, de façon plus significative si la mutation initiale était une délétion de l’exon 19 et que l’osimertinib était donné d’emblée. L’analyse du LCR a également permis l’identification de comutations dont certaines comme CDK4 et CDKN2A significativement associées à une moins bonne iSSP (2,8 vs 11,6 mois).

Dans la cohorte 2 (figure 2) des patients progressant avec une méningite carcinomateuse sous osimertinib, la sensibilité de détection des mutations EGFR était également meilleure dans le LCR que dans le plasma (97,1 % vs 57,6 %, respectivement). Ici encore, le maintien du statut T790M+ était associé à l’iSSP (13,6 mois si T790M+ vs 7,4 mois si T790M–). L’analyse du LCR a également permis de mettre en évidence des mécanismes de résistance potentiellement actionnable tels que des amplifications de MET. D’autres altérations comme des mutations inactivatrices de TP53, des amplifications d’EGFR, des mutations de CDKN2A... ont également été retrouvées avec un impact sur la durée de réponse.

Cette étude, bien que limitée par le nombre de patients et son caractère monocentrique rétrospectif, montre avant tout que l’analyse de l’ADNtc dans le LCR est un excellent outil diagnostique permettant la caractérisation moléculaire des patients présentant une méningite carcinomateuse. La sensibilité est meilleure que dans le plasma chez ces patients pour lesquels la quantité d’ADNtc plasmatique est souvent moindre du fait d’un relargage plus faible dans le sang en cas de progression cérébrale. Les coaltérations détectées sont également pronostiques et permettent dans certains cas d’adapter la thérapeutique.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• En cas de progression méningée, l’analyse du LCR est un outil diagnostique permettant la caractérisation moléculaire de façon nettement plus sensible que dans le plasma.
• L’identification de mécanismes de résistance potentiels en fait également un outil permettant d’orienter la thérapeutique.
• Il s’agit d’un outil pour les patients mutés EGFR, et par extension pour l’ensemble des patients avec addiction oncogénique (recherche de G1202R chez les patients ALK+ notamment).