Les mutations somatiques prises dans leur ensemble sont caractérisées par une hétérogénéité extensive dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC). Dans cette étude parue dans Nature Medicine (1), les auteurs se sont intéressés à l’hétérogénéité du répertoire des récepteurs aux cellules T (TCR : T Cell antigen repertoire). Le nombre de séquences de TCR développées de façon sélective dans les tumeurs est caractérisé par une variabilité inter et intra-individuelle entre ces dernières et corrélé avec le nombre de mutations non synonymes. Les TCR étendus peuvent être subdivisés en TCR retrouvés dans toutes les zones de la tumeur (ubiquitaires) et ceux présents seulement dans certaines zones (régionaux). Ce nombre de TCR ubiquitaires et régionaux est lui-même corrélé aux mutations non synonymes ubiquitaires et régionales. 

Ces données permettent de mieux comprendre l’organisation des réponses immunitaires antitumorales dans le microenvironnement tumoral : 

• les TCR étendus font partie intégrante de clusters de TCR avec des séquences similaires, suggérant un processus mené par l’antigène et avec une dimension spatiale ; 
• les lymphocytes CD8+ infiltrant la tumeur et présentant des TCR ubiquitaires constituent un phénotype tissulaire dysfonctionnel. 

Ces données ouvrent des pistes pour de futurs biomarqueurs de suivi ; en effet, ces TCR ubiquitaires sont préférentiellement détectés au niveau sanguin au moment de la résection tumorale. Ces résultats mettent en exergue la possibilité d’une méthode non invasive permettant d’identifier de façon efficace des TCR tumoraux réactifs ce qui pourrait être utile d’un point de vue thérapeutique, lors de l’initiation d’une immunothérapie dirigée contre les cellules T. 

Quels enseignements pour la pratique ?

Ces données complexes ont une pertinence clinique : elles nous montrent que l’effet potentiel des immunothérapies ne dépend pas réellement de l’expression de PD-L1 ou de la charge mutationnelle, mais plutôt de populations de cellules T très spécifiques d’un antigène tumoral ou de quelques antigènes tumoraux. L’immunothérapie, dans l’attente d’un accès en clinique à ces biomarqueurs, peut donc, notamment en situation avancée, être administrée indépendamment du statut PD-L1.