Avec les résultats de l’étude IMpower 133, l’association chimiothérapie-atézolizumab est devenue le nouveau standard de traitement de première ligne des cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) [1] avec une amélioration de la survie globale de 10,3 à 12,3 mois avec un HR à 0,70. L’étude CASPIAN [2] avec le durvalumab a secondairement montré, dans la même indication, un bénéfice d’amplitude similaire en survie globale.

L’étude KEYNOTE-604 [3] est également une étude de phase III randomisée ayant évalué versus placebo le pembrolizumab associé à un doublet à base de platine et d’étoposide chez les patients porteurs d’un CBPC en première ligne de traitement. Le choix du sel de platine était au choix de l’investigateur (carboplatine AUC 5 ou cisplatine 75 mg/m²). Les patients devaient être PS 0 ou 1 et les métastases cérébrales devaient être préalablement traitées depuis plus de 14 jours et cliniquement stables. Les patients pouvaient recevoir une irradiation cérébrale prophylactique dans les 2 bras. 

Le critère de jugement principal était la survie sans progression et la survie globale et 2 analyses intermédiaires étaient prévues avant analyse finale, associées sur le plan statistique à une baisse de l’alpha (classiquement significatif si < 0,05) du fait des tests multiples (p < 0,0048 pour la SSP et p < 0,0128 pour la SG).

Au total, 453 patients ont été randomisés entre les 2 bras avec des caractéristiques comparables entre les 2 groupes. 97 % des patients étaient fumeurs actifs ou sevrés, PS1 dans 75 % des cas avec plus de 3 sites métastatiques pour plus de 60 % d’entre eux et 14,5 % et 10 % de métastases cérébrales dans les groupes pembrolizumab et placebo, respectivement. Il faut noter qu’un patient du groupe pembrolizumab a reçu par erreur le placebo. Les résultats présentés ici sont ceux de l’analyse finale. 

La médiane de SSP était statistiquement significativement améliorée de 4,5 mois dans le groupe pembrolizumab versus 4.3 mois dans le groupe placebo (HR = 0,78 ; IC₉₅ : 0,61-0,91 ; p < 0,0023). La médiane de SG était quant à elle de 10,8 et 9,7 mois, respectivement, avec un HR à 0,80 pour un IC₉₅ de 0,64-0,98 et un p = 0,0164, soit inférieure au 0,0128 attendu et donc non significative. Si on refaisait l’analyse avec le patient du groupe pembrolizumab traité à tort par placebo dans le groupe placebo, l’analyse aurait alors été statistiquement significative avec un p = 0,0124…

Les taux de réponse étaient de 70,6 % versus 61,8 %, avec un taux de répondeurs estimé à 1 an de 19,3 % dans le groupe pembrolizumab et 3,3 % dans le groupe placebo. L’analyse en sous-groupe montrait un bénéfice maintenu dans tous les sous-groupes. Il n’y avait pas de signal nouveau en termes de toxicité. 

Cet essai est donc négatif sur la SG stricto sensu, du fait d’un design statistique non optimal avec plusieurs analyses intermédiaires. Malgré tout, la KEYNOTE-604 confirme les résultats obtenus avec l’atézolizumab et le durvalumab retrouvant un bénéfice de l’adjonction des anti-PD-(L)1 à la chimiothérapie en 1^re ligne, dans un sous-groupe de patients toujours non identifiés. 

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• Renforce le bénéfice de l’adjonction d’immunothérapie en 1^re ligne chez les patients porteurs d’un CBPC avancé ou métastatique
• Importance du design statistique dans l’interprétation des résultats