Les réarrangements de RET ont récemment émergé comme nouveaux drivers oncogéniques d’impact dans le CBNPC. Cependant, il n’y a pas d’inhibiteurs de RET approuvés à ce jour. Ces altérations moléculaires sont impliquées dans l’oncogenèse de 1 à 2 % des CBNPC. Dans des essais prospectifs, le cabozantinib, le vandétanib, le lenvatinib et le RXDX-105 ont montré des réponses objectives allant de 15 à 47 %. Un nouvel inhibiteur multikinase, le ponatinib, a une AMM dans la leucémie myéloïde chronique et a montré une activité anti-tumorale sur des modèles précliniques de souris ayant le plus fréquemment des réarrangements de RET (KIF5B-RET).

L’objectif de cet essai de phase 2 multicentrique [1] était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du ponatinib, chez des patients atteints de CBNPC avec un réarrangement de RET en 2^e ligne et plus. Le critère de jugement principal était la réponse objective selon les critères RECIST 1.1. À noter que l’étude devait inclure 20 patients au total mais, devant la difficulté d’inclusion et l’effet clinique limité, l’étude a été stoppée prématurément.

Les patients recevaient per os 30 mg/jour de ponatinib en association à de l’aspirine (81 ou 365 mg/jour) et une statine pour prévenir le risque de thrombose artérielle connu.

Au total, 9 patients ont reçu le ponatinib après une médiane de 3 lignes de traitement. Leur âge médian était de 58 ans, 67 % étaient non fumeurs, 56 % étaient des femmes, tous les patients avaient un adénocarcinome et 90 % présentaient des métastases cérébrales. Le réarrangement KIF5B-RET était le plus fréquent (50 %). Sur les 9 patients, 3 avaient déjà eu un inhibiteur multi-kinase anti-RET : cabozantinib, sunitinib et RXDX-105.

Aucune réponse objective n’a été mise en évidence. Le taux de contrôle de la maladie était de 56 % avec 5 stabilités. Avec un suivi médian de 9,33 mois, la survie sans progression et globale étaient de 3,8 (IC₉₅ : 1,83-5,3) et 17,47 (IC₉₅ : 6,57-19,2) mois, respectivement.

Les effets secondaire, tous grades confondus, les plus fréquents étaient : rash (56 %) ; constipation, diarrhée (44 %), douleur abdominale, nausée et sécheresse cutanée (22 %). Le seul grade 3 observé était une sécheresse cutanée chez 1 patient. Aucune thrombose artérielle n’a été notée. 5/9 patients ont nécessité une interruption à cause de ces effets secondaires.

En conclusion, le ponatinib n’a pas démontré d’efficacité chez les patients atteints d’un CBNPC RET-arrangés en 2^e ligne et plus.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• Les réarrangements de RET surviennent dans 1-2 % des CBNPC.
• Un profil plutôt jeune et non fumeur est associé à ces anomalies avec un tropisme métastatique cérébrale.
• Le ponatinib n’est pas un bon candidat pour les CBNPC avec réarrangement de RET
• Des nouvelles molécules apparaissent comme efficaces dans ces altérations génétiques (selpercatinib et pralsetinib) en 1re ligne ou plus.
• Il est important de rechercher les réarrangements de RET chez tous les adénocarcinomes au diagnostic et même au-delà si aucun driver oncogénique n’a été mis en évidence.