Ces dernières années, nous avons assisté à une évolution importante de la méthodologie des essais cliniques en oncologie. Le concept de protocole maître met en évidence la possibilité de fournir, au sein d’un même protocole expérimental, plusieurs traitements expérimentaux, à la suite d’une analyse de biologie moléculaire de la tumeur, ce qui représente donc pour le patient la possibilité de recevoir un traitement parmi plusieurs, en fonction des caractéristiques moléculaires.

Le protocole Lung-MAP S1400 a été conçu comme un protocole maître axé sur les biomarqueurs, spécifiquement pour le cancer du poumon à histologie squameuse.

L’étude a été menée sur des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, d’histologie squameuse, avec un performance status compris entre 0 et 2, préalablement traités par une chimiothérapie contenant du sel du platine. L’étude comprenait un dépistage moléculaire basé sur l’utilisation du test FoundationOne^®. 

La partie clinique a impliqué la réalisation de plusieurs sous-études, certaines pilotées par les biomarqueurs, et d’autres non appariables permettent d’inclure les patients non éligibles pour les sous-études pilotées par les biomarqueurs (figure 1).

L’étude a permis la réalisation d’un dépistage moléculaire préalable et au moment de la progression de la maladie, et le patient a été inclus et affecté au bras de traitement en fonction de ses caractéristiques moléculaires. 

Les sous-études pilotées par les biomarqueurs ont évalué le tasélisib (inhibiteur de PIK3CA), le palbociclib (inhibiteur de CDK 4-6), l’AZD4547 (inhibiteur de FGFR), le rilotumumab + erlotinib (en cas d’altération de la MET), le talazoparib (inhibiteur de PARP) et la védotine de télisotuzumab (MET). 

Les sous-études non-appariables ont évalué le durvalumab, ou la combinaison nivolumab + ipilimumab en cas de maladie naïve au traitement immunothérapeutique, et le durvalumab + trémélimumab en cas de progression de la maladie après un traitement antérieur par immunothérapie.

Entre juin 2014 et janvier 2019, 1 864 patients ont été inclus dans l’étude, et chez 1 841 (99 %) des tissus ont été collectés pour l’analyse moléculaire. 1 674 patients (91 %) ont obtenu une caractérisation moléculaire informative, et 1 404 patients (84 %) ont été affectés à l’une des sous-études. Près de la moitié (46,7 %) des patients potentiellement affectés à une sous-étude ont ensuite été effectivement inclus.

Dans l’analyse conjointe des différentes sous-études, une réponse objective a été observée chez 10 des 143 patients traités dans les sous-études axées sur les biomarqueurs (7,0 %), chez 53 des 315 patients traités par immunothérapie et naïfs au traitement d’immunothérapie (16,8 %), et chez 3 des 56 patients traités par le docétaxel (5,3 %) comme traitement de deuxième ligne.

La survie médiane était de 5,9 mois (IC95 : 4,8-7,8) dans le groupe piloté par les biomarqueurs, de 7,7 mois (IC95 : 6,7-9,2) dans le groupe traité par docétaxel et de 10,8 mois (IC : 9,4-12,3) dans le groupe traité par immunothérapie.

La survie médiane sans progression était de 2,5 mois (IC95 : 1,7-2,8) dans le groupe traité par les biomarqueurs, de 2,7 mois (IC95 : 1,9-2,9) dans le groupe traité par le docétaxel, et de 3,0 mois (IC : 2,7-3,9) dans le groupe traité par immunothérapie (figure 2).

Du point de vue du résultat observé, le pourcentage de réponses objectives est modeste, ainsi que la survie sans progression et la survie globale.

Le carcinome bronchique à histologie squameuse nécessite encore des développements supplémentaires du point de vue de la biologie moléculaire et de l’accès à des thérapies innovantes. Mais cela ne dénigre pas l’utilité et l’importance d’un projet tel que Lung MAP : cela encourage plutôt à mener d’autres études, avec de nouveaux médicaments.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• Le protocole maître permet aux patients, au sein d’un même protocole de recherche, plusieurs traitements expérimentaux. Il s’agit d’un concept innovant en termes de conception des essais cliniques.
• Au total, 1 674 patients atteints d’un carcinome pulmonaire à histologie squameuse ont obtenu une caractérisation moléculaire informative concernant leur pathologie.
• Chez les patients traités dans les sous-études axées sur les biomarqueurs 10 des 143 (7,0 %) ont montré une réponse objective au traitement, contre 16,8 % pour les patients traités par immunothérapie traités dans le sous-études non appariables.
• La survie médiane était de 5,9 mois dans le groupe piloté par les biomarqueurs, de 7,7 mois dans le groupe traité par docétaxel et de 10,8 mois dans le groupe traité par immunothérapie

À retenir

Malgré les résultats, qui peuvent être interprétés comme négatifs, cette étude souligne la nécessité de développer de nouvelles thérapies cibles et de nouveaux essais cliniques pour évaluer leur efficacité dans le carcinome épidermoïde.

Thérapies moléculaires dans le carcinome pulmonaire épidermoïde : work in progress.