Pembrolizumab et ipilimumab ne font pas bon ménage

Le pembrolizumab (anti-PD-1) est un traitement important en première ligne dans les CBNPC sans drivers oncogéniques et exprimant PD-L1 ≥ 50 %. Malgré son efficacité presque 50 % des patients décèdent dans les 2 ans de son introduction, d’autres thérapies sont donc nécessaires. L’ipilimumab est un anti-CTLA-4 qui a montré son intérêt en association avec le nivolumab dans le CBNPC métastatique avec un PD-L1 ≥ 1 % par rapport à la chimiothérapie seule. Cependant, il n’est pas évident de savoir si un combo d’immunothérapie est supérieur à une monothérapie chez des patients atteints de CBPNC avec une forte expression de PD-L1. 

La KEYNOTE-598 est un essai clinique international de phase III mené de janvier 2018 à août 2019, randomisé, en double aveugle, contre placebo, comparant la combinaison pembrolizumab + ipilimumab versus pembrolizumab chez des patients naïfs de tous traitements atteints de CBNPC avec un PD-L1 ≥ 50 % et sans anomalies d’EGFR et ALK [1]. Les critères d’inclusion étaient : un âge > 18 ans, un CBNPC métastatique prouvé histologiquement, un PD-L1 ≥ 50 % (anticorps 22C3), l’absence de traitement antérieur, un PS entre 0 et 1 et au moins 1 lésion mesurable en RECIST 1.1. Le patient ne devait pas avoir de métastases cérébrales non traitées, ni de maladie auto-immune qui aurait nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années, ni de radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 derniers mois. Les patients étaient randomisés en 1:1 pour recevoir : 

• bras combo = ipilimumab 1 mg/kg/6 semaines (maximum 18 injections) + pembrolizumab 200 mg/3 semaines (maximum 35 injections) ;
• et bras monothérapie = pembrolizumab 200 mg/3 semaines (maximum 35 injections) + placebo/6 semaines.

Si le patient obtenait une réponse complète, le traitement pouvait être arrêté s’il avait reçu au moins 8 injections dont au moins 2 après le constat de la réponse complète. Les critères de jugement principal étaient la survie globale et la survie sans progression.

Un total de 568 patients a été inclus, réparti en 284 patients par groupe. Les caractéristiques entre les groupes étaient similaires avec un âge médian de 64 ans, 70 % d’hommes, 90 % de fumeurs actifs ou sevrés, 65 % de PS 1, 10 % de métastases cérébrales et 20 % de radiothérapie antérieure (dont 5 % thoracique). La médiane de survie globale était de 21,4 mois (IC₉₅ : 16,6-NA) dans le bras combo versus 21,9 mois (IC₉₅ : 18-NA) dans le bras monothérapie, avec un taux de survie globale à 1 an de 63,6 % versus 67,9 %, respectivement. Il n’y avait pas de différences significatives dans les différents sous-groupes (âge ≥ 65 ans, histologie, métastases cérébrales) (figure). La médiane de survie sans progression était de 8,2 mois (IC₉₅ : 6-10.5) versus 8,4 mois (IC₉₅ : 6,3-10,5) dans les bras combo et monothérapie, respectivement. Le taux de réponses objectives était de 45,4 % dans les 2 bras avec autant de réponses complètes (4 %). Les événements indésirables graves étaient plus fréquents dans le bras combo que monothérapie (51,4 versus 38,4 %) dont 62,4 % et 50,2 % étaient de grade ≥ 3, respectivement, dans chaque groupe.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• L’association pembrolizumab + ipilimumab ne fait pas mieux que le pembrolizumab seul chez des patients atteints de CBNPC métastatiques ayant un PD-L1 ≥ 50 %.
• Comme retrouvé dans différentes études, l’ajout d’un anti-CTLA4 augmente le risque de toxicité avec plus de grades sévères.
• Cette étude renforce l’intérêt d’attendre l’immunohistochimie PD-L1.
• Le pembrolizumab monothérapie reste le traitement de choix chez ces patients.