Palbociclib + létrozole ou fulvestrant en 1^re ligne : PARSIFAL siffle la fin des interrogations

L’association anti-aromatase + inhibiteur de cycle est devenu le standard de traitement des tumeurs luminales HER2 négatives en 1^re ligne métastatique en dehors des situations de crise viscérale. Les données actualisées retrouvent un bénéfice en survie sans progression (SSP) et même un bénéfice en SG (ribociclib, essai MONALEESA 2). L’étude FALCON [1] avait randomisé l’anastrozole au fulvestrant en 1^re ligne avec un relatif bénéfice en SSP, 13,8 versus 16,6 mois, respectivement. Par ailleurs, l’étude MONALEESA 3 [2] présentait environ 50 % de sa population hormonosensible traitée par fulvestrant + ribociclib versus fulvestrant seul avec d’excellent résultat notamment un HR à 0,58 en SSP et HR à 0,64 en SG.

L’étude PARSIFAL [3] avait pour objectif de démontrer une supériorité de l’association fulvestrant + palbociclib sur le létrozole + palbociclib. La population incluse concernait des formes hormono-sensibles de cancers du sein soit d’emblée métastatique non prétraités, soit rechutant plus de 12 mois après l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante. Le critère de jugement était la SSP.

486 patientes ont été randomisées 1:1. 48 % de la population présentait une maladie viscérale et 40 % était de novo métastatique. Le suivi médian était de 32 mois. 

La SSP était de 27,9 mois (IC₉₅ : 24,2-33,1 mois) dans le bras fulvestrant + palbociclib versus 32,8 mois (IC₉₅ : 25,8-35,9 mois) dans le bras létrozole-palbociclib (HR = 1,13 ; IC₉₅ : 0,89-1,45 ; p = 0,32). Il n’était pas retrouvé de différence significative puisque la limite de non-infériorité placée à 1,21 était compris dans l’intervalle de confiance. Les données de SG étaient immatures et l’ensemble des critères secondaires (taux de réponse, temps jusqu’à progression…) ne variaient pas significativement selon l’hormonothérapie utilisée. Les profils de tolérance étaient attendus sans argument franc pour favoriser un bras d’hormonothérapie. Notons que les embolies pulmonaires étaient plus fréquentes sous fulvestrant (5 %) versus létrozole (2,5 %).

Ce que cet article apporte à ma pratique

• L’utilisation du fulvestrant n’est pas supérieure au létrozole en association au palbociclib en 1^re ligne métastatique hormonosensibible des tumeurs luminales.
• Les données des SSP et de SG (pour le ribociclib à ce jour) des associations inhibiteurs de l’aromatase + inhibiteurs de CDK4/6 en cas d’hormonosensibilité sont en faveur de l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase en première intention. 
• Cette étude renforce le positionnement du fulvestrant en option en phase hormonosensible à mettre en parallèle des modalités d’administration intramusculaire sur le long terme versus un comprimé oral.

À retenir

Ce n’est pas une histoire de partenaire ! Le fulvestrant n’est pas supérieur au létrozole en 1^re ligne hormonosensible en association au palbociclib. L’ensemble des données disponibles avec les 3 molécules inhibiteurs de CDK4/6 associées à l’étude PARSIFAL confirme le positionnement en 1^re intention des inhibiteurs de l’aromatase versus le fulvestrant qui reste une option valide. L’important reste l’utilisation d’un inhibiteur de CDK4/6 quel que soit le partenaire et la question ouverte par les premiers résultats de l’étude PADA1 est plutôt celle de l’intérêt de changer de partenaire vers le fulvestrant en cas d’apparition de mutation d’ESR1 sur ADN tumoral circulant. Enfin, les études en cours avec différents SERD oraux en combinaison avec inhibiteurs de CDK4/6 viendront peut-être modifier ces conclusions.