Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare de la plèvre, dont le facteur de risque principal est l’amiante. Depuis 2003, le traitement de référence de première ligne est un sel de platine associé au pémétrexed, permettant d’obtenir une survie globale de 12,1 mois (1). Il faudra attendre 2016 pour une nouvelle modification de cette première ligne grâce à l’étude MAPS, une phase III qui permettait, avec l’adjonction du bévacizumab (un antagoniste du vascular endothelial growth factor) au régime cisplatine/pémétrexed, d’obtenir une survie globale de 18,8 versus 16,1 mois sans le bévacizumab.

Les deuxièmes lignes de chimiothérapie sont peu efficaces avec au mieux des médianes de survie sans progression et globale de 3,8 et 10,5 mois respectivement (2, 3). L’apparition des inhibiteurs des points de contrôle prouvant leur efficacité dans différentes tumeurs a fourni une occasion unique au cours des 5 dernières années de les tester dans le MPM. Nous allons récapituler les différents essais importants dans cette tumeur rare.

Immunothérapie en seconde ligne et plus

Monothérapie

Tout d’abord, cette nouvelle classe thérapeutique a été testée pour la première fois avec l’étude DETERMINE (4) qui comparait un anti-CTLA-4 versus un placebo dans le MPM. Cet essai était malheureusement négatif avec une survie globale de 7,7 mois (trémélimumab) versus 7,3 mois (placebo).

D’autres molécules ont été ensuite testées comme l’avélumab dans l’essai JAVELIN de phase 1B qui a inclus 53 patients et obtenait une survie globale de 10,7 mois (5).

Le nivolumab en monothérapie a également été testé avec l’étude de phase II NivoMes conduite sur 38 patients qui ne fournissait pas de SG médiane mais un taux de réponse objective de 24 % (6).

Mais c’est surtout l’essai de phase III CONFIRM en double-aveugle contre placebo, investiguant le nivolumab en 3e ligne et plus, que nous attendons pour juillet 2021 (7). Le but de cet essai est d’évaluer l’efficacité (objectif primaire : survie globale), la sécurité mais aussi l’aspect coût-efficace du nivolumab.

Enfin concernant le pembrolizumab, l’essai de phase 1b KEYNOTE-028 incluant 25 patients PD-L1-positif retrouvait une SG médiane de 18 mois (8). Néanmoins, l’essai de phase III PROMISE-meso (53), dans son analyse intermédiaire, n’était pas significatif en termes de SSP (2,5 mois) en comparaison à la gemcitabine ou à la vinorelbine monothérapie (3,4 mois) et même en survie globale (10,7 versus 11,7 mois, respectivement) (9).

Combothérapie

Comme dans le CBNPC, l’association d’un anti-PD-1 à un anti-CTLA-4 est souvent plus efficace, cette stratégie a été exportée au MPM.

Notamment dans l’essai prospectif de phase II MAPS2 qui a randomisé entre nivolumab et nivolumab/ipilimumab 125 patients ayant déjà reçu 1 à 2 lignes de traitement. Les taux de contrôle de la maladie à 12 semaines étaient de 50 % dans le bras combo et 44 % dans le bras nivolumab. Quant aux SG médianes, elles étaient de 15,9 mois versus 11,9 mois respectivement (10).

Une autre étude de phase II, INITIATE, a testé le combo nivolumab/ipilimumab chez 34 patients qui avaient déjà reçu une seule ligne de traitement. Le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines était de 68 % avec une survie globale non atteinte mais estimée supérieure à 12,7 mois (11).

Une autre association comprenant du durvalumab et trémélimumab a été évaluée dans l’essai de phase II NIBIT-Meso. 40 patients ont été inclus soit parce qu’ils refusaient un traitement de première ligne par chimiothérapie, soit parce que leur maladie progressait après celle-ci. Une activité supérieure au trémélimumab seul était objectivé devant une médiane de survie globale de 16,6 mois (12).

Immunothérapie en première ligne

Tout comme dans le CBNPC, l’apparition de l’immunothérapie en première ligne dans le MPM semble se profiler, voire même d’emblée avec une association à la chimiothérapie.

C’est ce que l’essai de phase II PrE0505 présenté à l’ASCO® 2020, testant le durvalumab associé à un sel de platine/pémétrexed, a réussi à prouver (13). En effet, cette étude a inclus 55 patients qui ont reçu 6 cycles de chimiothérapie avec durvalumab et un traitement d’entretien par durvalumab dès lors que la maladie était stable. Les médianes de survie sans progression et globale étaient de 6,7 et 20,4 mois, respectivement – ce qui représente une amélioration par rapport à l’essai MAPS. Par ailleurs, le taux de survie à 12 et 24 mois était de 70,4 % et 44,2 %.

Devant ces résultats très encourageant, un essai de phase III débutera en Australie et aux États-Unis en 2020.

D’autres essais cliniques testent également l’immunothérapie en première ligne comme : 

• CheckMate-743 : nivolumab/ipilimumab versus sels de platine/pémétrexed dont les données seront disponibles courant 2022 (14) ;
• BEAT-Meso : atézolizumab/bévacizumab/sels de platine/pémétrexed versus bévacizumab/sels de platine/pémétrexed dont les données sortiront en 2024 (15).

Les résultats de ces études sont attendus avec impatience !

En conclusion

L’immunothérapie à l’instar de ce qui s’est passé pour le CBNPC semble en passe de prendre une place importante dans le schéma thérapeutique du MPM et améliorer la survie de nos patients ainsi que leur qualité de vie. Cependant il faudra attendre des études de phase III randomisées pour être certain de leur potentiel. Le cas du trémélimumab nous a appris que les résultats d’une étude de phase II ne sont pas nécessairement transformés en phase III.