Dossier

Les déficits de la recombinaison homologue, quand la méthylation ajoute son grain de sel

Mis en ligne le

30 juin 2025

Auteurs

A. Gharbi
B. Jondeau
L. Marisa
K. Chaba
S. Garinet
H. Blons

La réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRR) est un processus requis pour maintenir l’intégrité du génome. Un déficit de ce processus, appelé HRD (homologous recombination deficiency), entraîne une instabilité et des remaniements chromosomiques spécifiques que l’on peut quantifier par un score, le “score HRD”. Ce défaut de réparation qui fait suite à l’inactivation de gènes impliqués dans ce processus, en 1er lieu BRCA1 et BRCA2, est associé à une sensibilité aux sels de platine et aux inhibiteurs de PARP (PARPi). D’autres altérations moléculaires peuvent mimer une mutation délétère, c’est le cas de la méthylation des régions promotrices des gènes BRCA1 et RAD51C. La méthylation de BRCA1 et de RAD51C est corrélée à un score HRD élevé et un bénéfice des PARPi en 1^re ligne de traitement dans le cancer de l’ovaire. Les altérations épigénétiques étant des modifications dynamiques, le niveau de méthylation change sous traitement en lien avec l’acquisition de résistance de sorte que, la quantification de ce biomarqueur doit se faire sur un prélèvement récent. Enfin, la valeur prédictive de la méthylation chez les patientes en rechute reste discutée. En parallèle du cancer de l’ovaire, la méthylation de BRCA1 et RAD51C est identifiée dans les cancers du sein, certaines tumeurs du testicule et les tumeurs gastriques mais sa valeur clinique varie selon de la localisation tumorale.

La réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRR) est un système de réparation fidèle impliquant différents complexes protéiques incluant BRCA1 et 2, qui assure le maintien de la stabilité du génome après cassure double brin, lorsque l’ADN a été répliqué. L’inactivation des gènes de réparation HRR est un mécanisme relativement commun durant l’oncogenèse, en particulier dans les cancers du sein et de l’ovaire, qui conduit à…