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Dr Catherine PIENKOWSKI <span>
Médecin<br>Endocrinologie et métabolismes<br/>Hôpital des Enfants, Toulouse<br>France </span>
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La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive dont la prévalence est de 1 sur 4 400 naissances. Identifié depuis 1989, le gène responsable de la maladie code pour la protéine CFTR impliquée dans la... </p>
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<p>
<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
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<span>Paru dans : </span><b>La Lettre du Pneumologue / N° 4 / août 2018</b>
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<a href=http://www.edimark.fr/correspondances-mhdn/pathologies-endocrines-specifiques-liees-a-mucoviscidose>Pathologies endocrines spécifiques liées à la mucoviscidose</a>
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<p>
La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive dont la prévalence est de 1 sur 4 400 naissances. Identifié depuis 1989, le gène responsable de la maladie code pour la protéine CFTR impliquée dans la... </p>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
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<span>Paru dans : </span><b>Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes & Nutrition / N° 9-10 / déc. 2017</b>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
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<h2>La croissance des enfants avec une mucoviscidose<br></h2>
<p>Les données en 2014 du registre français nous renseignent sur les moyennes de taille dans les populations par tranche d'âge et par sexe. Elles font apparaître que la médiane pour la taille des 15-24 ans se situe à – 0,6 déviation standard (DS) des courbes standard pour les femmes et – 0,5 DS pour les hommes. La médiane de l'indice de masse corporelle (IMC) de cette population entre 15 et 19 ans se situe à 0 DS des courbes pour les femmes et – 0,3 DS pour les hommes. Ces données sont représentées sur les <a href="#" class="exponent">figures 1</a> et <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">2</a>. <br></p>
<p>L'analyse de la croissance de 331 femmes et 398 hommes suivis de 1999 à 2004 dans le registre français a fait l'objet d'une étude rétrospective réalisée par Bournez et al. en 2012 <i>(2)</i>. Les auteurs montrent que la taille est similaire à la population générale jusqu'à l'âge de 11 ans pour les filles et de 14 ans pour les garçons. La puberté démarre à un âge normal par rapport à la population générale, mais le pic de croissance pubertaire dans les 2 sexes est nettement émoussé <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3 )</a>. Cet élément contribuerait à la diminution de la taille adulte qui est inférieure à celle de la population générale mais reste dans la moyenne (Z-score – 0,73 pour les garçons). L'indice de masse corporel exprimé en Z-score calculé avec les références de Rolland-Cachera est de – 0,43 pour les filles et – 0,82 pour les garçons. Le pic de croissance pubertaire n'est pas lié à la valeur de l'indice de masse corporel. Une corrélation positive significative a été notée entre ce pic de croissance et le VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) uniquement chez les filles. <br></p>
<h2>Le traitement par hormone de croissance<br></h2>
<p>Une dizaine d'études incluant un total de 312 patients a montré des effets bénéfiques du traitement par hormone de croissance, non seulement sur la croissance, la puberté, l'IMC, la minéralisation osseuse des enfants atteints de mucoviscidose mais également sur la maladie chronique en elle-même. En effet, le nombre d'hospitalisations semble diminuer avec une possible amélioration de la fonction respiratoire. Ces études concernaient un faible nombre d'enfants et le niveau de preuve des effets de l'hormone de croissance reste insuffisant pour le nombre de cures d'antibiotiques et les exacerbations pulmonaires et la qualité de vie.<br></p>
<p>Sur le plan physiopathologique, Taylor en 1997 <i>(3)</i> montre, sur une cohorte de 187 enfants atteints de mucoviscidose, une corrélation entre les taux d'IGF-1, d'IGFBP-3 (protéine porteuse) et l'IMC. L'IGF-1 est le principal facteur de croissance secrété par le foie sous le contrôle de l'hormone de croissance mais il dépend aussi de l'état nutritionnel. L'IMC en DS des enfants atteints de mucoviscidose diminue au cours du suivi de façon parallèle à l'IGF-1 en DS. Le taux d'IGF-1 est également abaissé en cas de retard pubertaire. L'étude montre aussi des taux d'IGF-1 chez les patients atteints de mucoviscidose significativement inférieurs au groupe contrôle en cours de puberté (stades pubertaires 3 à 5). Il n'existe toutefois pas de recommandations spécifiques de prescription d'un traitement par hormone de croissance dans la mucoviscidose <i>(4)</i>, et des études prospectives sont donc nécessaires avant de pouvoir recommander ce traitement lourd au quotidien. Les indications restent donc les mêmes qu'en population générale : un traitement par hormone de croissance peut être proposé en cas de déficit prouvé en hormone de croissance associé à un retard de taille (taille < – 2 DS) ou en cas de petite taille de naissance sans rattrapage statural (taille à – 3 DS) après l'âge de 4 ans.<br></p>
<h2>Minéralisation osseuse et vitamine D<br></h2>
<p>L'acquisition de masse osseuse se fait majoritairement pendant la croissance pubertaire à l'adolescence. En 2004, Gronowitz retrouve un retard de minéralisation osseuse avec une densité minérale osseuse (DMO) inférieure à – 1 DS chez 33 à 36 % des jeunes adultes atteints de mucoviscidose <i>(5)</i>. Les causes de ce retard de minéralisation sont multiples : état nutritionnel, infections à répétitions, inflammation chronique, corticothérapie. Plus récemment, en 2017, Sharma publie une étude portant sur 40 patients suivis de l'âge de 12 à 16 ans en moyenne <i>(6)</i>. Il confirme une corrélation forte entre la minéralisation osseuse (DMO mesurée au rachis lombaire et exprimée en Z-score) et l'IMC, mais également entre les variations de la DMO et les variations de l'IMC lors du suivi. L'acquisition de masse osseuse est ainsi déficitaire si le statut nutritionnel ou la fonction pulmonaire se dégradent. Une surveillance de l'ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique est donc recommandée dès l'enfance. Le métabolisme phosphocalcique et vitaminique, notamment celui de la vitamine D, est également indispensable pour une bonne minéralisation osseuse.<br></p>
<h2>Déroulement de la puberté<br></h2>
<p>Dans la population générale, l'âge moyen de survenue des règles est de 12,8 ans avec des extrêmes allant de 10,5 à 14,5 ans <i>(7)</i>. Le retard pubertaire chez la fille est défini par l'absence de développement mammaire au-delà de 13 ans et par l'absence de règles au-delà de 15 ans.<br></p>
<p>Les études anciennes réalisées concernant l'âge à la ménarche des jeunes filles atteintes de mucoviscidose retrouvaient toutes un retard pubertaire <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>. Dans ces études, l'âge de la ménarche était corrélé à la sévérité de la maladie, mais également à l'IMC. Plus les patientes étaient maigres, plus la maladie était sévère et l'âge à la ménarche retardé. La dénutrition était alors désignée comme le principal facteur expliquant le retard pubertaire <i>(8-10)</i>. Avec l'amélioration de la prise en charge, leur statut nutritionnel s'est considérablement amélioré. <br></p>
<p>Notre étude en cours de publication, menée chez 171 filles atteintes par la mucoviscidose, a mis en évidence un âge médian lors des premières règles à 13 ans (11-21 ans), donc identique à celui observé dans la population générale française. En revanche, la distribution de l'âge à la ménarche est significativement différente de celui de la population générale, avec une proportion plus importante de pubertés retardées (17,3 % versus 5 %, p < 0,001).<br></p>
<p>Concernant le lien éventuel entre la fonction respiratoire et la puberté retardée, les données de la littérature sont discordantes. Dans l'étude de Stallings et al., les filles avec une fonction respiratoire très diminuée avaient une puberté plus retardée <i>(13)</i> et dans celle d'Umlawska et al., les filles réglées présentaient une meilleure fonction respiratoire que celles du même âge non réglées (évaluation par le VEMS) <i>[12]</i>. <br></p>
<p>Johannesson et al. n'ont pas mis en évidence de liens entre la sévérité de la maladie et la puberté retardée mais l'étude était menée sur un très faible effectif <i>(11)</i>. Ils ont, en revanche, noté que les jeunes filles avec une intolérance au glucose (hyperglycémie provoquée orale pathologique sans diabète) avaient une puberté plus retardée, suggérant un rôle de l'insulinorésistance dans ce retard pubertaire. Il a d'ailleurs déjà été décrit que l'insulinorésistance altère la sécrétion pulsatile de GnRH (<i>Gonadotropin-Releasing Hormone</i>), diminue la SHBG (<i>Sex Hormone-Binding Globulin</i>), et favorise les dysfonctionnements ovariens <i>(14)</i>.<br></p>
<p>Le statut génétique pourrait avoir un impact sur l'âge de survenue de la ménarche. Deux études ont effectivement rapporté une puberté plus tardive chez les patientes homozygotes pour la mutation ΔF508 comparativement au groupe hétérozygotes pour la mutation ΔF508 et au groupe autres types de mutations <i>(11, 12)</i>. <br></p>
<p>Concernant le développement pubertaire des garçons atteints par la mucoviscidose, les données de la littérature sont plus limitées. L'étude de 1998 réalisée par Boas et al. chez les individus de sexe masculin atteints par la mucoviscidose était en faveur d'un retard pubertaire <i>(15)</i>. Les paramètres prédictifs d'un retard pubertaire étaient la taille, le poids et le VEMS : plus ces paramètres étaient bas, plus les garçons avaient une puberté retardée. Cependant, deux études récentes sont en faveur d'un début pubertaire similaire à la population générale chez ces patients. L'étude de Bournez et al. montrait, chez les garçons comme chez les filles, un pic de croissance altéré mais non retardé par rapport à la population générale <i>(2)</i>. L'étude de Buntain et al. en 2005 <i>(16)</i> ne retrouvait pas de différences significatives sur les stades de Tanner selon l'âge entre les garçons atteints par la mucoviscidose et la population générale.<br></p>
<h2>Déroulement des cycles menstruels : régularité des cycles et dysménorrhées<br></h2>
<p>La maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique s'installe progressivement au cours des 2 à 3 premières années de règles, ce qui explique les troubles du cycle (irrégularités, ménorragies, dysménorrhées) lors des premiers cycles chez les adolescentes en population générale <i>(17)</i>. Peu d'études récentes s'intéressent au profil des cycles menstruels des femmes atteintes de mucoviscidose. Le gène CFTR impliqué dans la mucoviscidose code pour un canal chloré exprimé dans une grande variété de cellules épithéliales, notamment au niveau de l'hypothalamus et du tractus génital féminin (ovaires, utérus, trompes) <i>[18]</i>. <br></p>
<p>Une étude suédoise ancienne a retrouvé des cycles perturbés chez 50 % des femmes atteintes de mucoviscidose <i>(19)</i>. Dans notre étude dirigée par le CHU de Toulouse (2013-2015), la majorité des filles atteintes de mucoviscidose, réglées et sans contraception, ont décrit des cycles réguliers et 31,5 % des filles, des dysménorrhées, ce qui est similaire à la population générale. Si celles-ci durent toute la durée des règles et résistent aux antalgiques classiques, il faut rechercher une cause organique, comme pour les autres femmes.<br></p>
<p>L'étude ancienne de Stead et al. <i>(20)</i> a montré un lien entre l'IMC, le pourcentage de masse grasse, les paramètres respiratoires (VEMS et capacité ventilatoire) et la régularité des cycles menstruels : plus l'état nutritionnel et la fonction respiratoire se dégradent, plus les cycles sont irréguliers et donc plus volontiers apparaît une aménorrhée. L'amélioration de la prise en charge aboutissant à un meilleur statut nutritionnel et respiratoire chez les jeunes femmes, les données récentes sont plutôt en faveur de cycles réguliers dans la majorité des cas, les troubles du cycle, voire l'aménorrhée, pouvant apparaître lors des périodes d'aggravation sévère de la maladie.<br></p>
<h2>Influence des hormones stéroïdiennes sur la mucoviscidose ?<br></h2>
<p>Dans l'expérience des cliniciens, il n'est pas rare que les femmes atteintes de mucoviscidose décrivent une aggravation des symptômes respiratoires pendant leurs règles. Par ailleurs, il est reconnu que la dégradation de la fonction pulmonaire chez les femmes atteintes de mucoviscidose est plus rapide que chez les hommes du même âge, avec un taux d'exacerbations pulmonaires après la puberté plus élevé chez les filles que chez les garçons <i>(21)</i>. La probabilité d'une modulation de la fonction pulmonaire par les hormones stéroïdes a donc été évoquée <a href="#tag-exponent-figure-3" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 4)</a>. Sur le plan physiopathologique, le travail de Chotirmall <i>(22)</i> démontre que les estrogènes sont promoteurs de la conversion de <i>Pseudomonas aeruginosa</i> du phénotype non mucoïde en mucoïde in vitro. In vivo, les <i>P. aeruginosa</i> mucoïdes (pathogènes) sont plus souvent isolés en phase folliculaire chez les femmes atteintes de mucoviscidose et les exacerbations pulmonaires en contexte infectieux sont également plus fréquentes pendant cette phase du cycle où les taux d'estrogènes sont les plus élevés.<br></p>
<h2>Quel suivi gynécologique et quelle contraception ?<br></h2>
<h3>Efficacité et sûreté de la contraception ?<br></h3>
<p>Les deux revues de la littérature sont en faveur d'une sécurité d'emploi de la contraception chez les femmes atteintes de mucoviscidose <i>(23, 24)</i>. En dehors de contre-indications classiques, il n'existe pas de recommandations pour la prescription de contraception chez les patientes atteintes de mucoviscidose. La plupart des jeunes femmes utilisent une contraception estroprogestative. La mucoviscidose étant une maladie qui touche plusieurs organes, la prescription de la contraception doit être prudente et individualisée. Il faut tenir compte des interactions médicamenteuses et les nouvelles molécules ivacaftor/lumacaftor peuvent avoir une interaction avec les contraceptions orales car certaines sont des inducteurs enzymatiques (CYP3) rendant la contraception orale possiblement moins efficace <i>(24)</i>.<br></p>
<h3>Existe-t-il des bénéfices non contraceptifs ?<br></h3>
<p>Les études sur l'effet d'une contraception hormonale sur la fonction pulmonaire (VEMS et taux d'exacerbations) sont discordantes, menées sur de faibles effectifs et ne détaillent pas le type de contraception utilisée <i>(22, 25)</i>. Il n'existe a priori pas de différences significatives de la fonction respiratoire chez les femmes sous contraception estroprogestative versus les femmes sans contraception.<br></p>
<h3>Suivi gynécologique des femmes atteintes de mucoviscidose<br></h3>
<p>L'étude française récente de Rousset-Jablonski et al. menée chez 155 femmes atteintes de mucoviscidose a mis en évidence un suivi gynécologique insuffisant.Le taux de femmes atteintes par la mucoviscidose, sexuellement actives, sans désir de grossesse et n'utilisant pas de contraception était plus élevé que dans la population générale <i>(26)</i>. Afin d'éviter des grossesses non planifiées, une information appropriée doit permettre d'introduire une contraception sûre et efficace chez ces patientes.Il est également important de promouvoir la vaccination contre les papillomavirus chez ces jeunes filles puisque le taux de vaccination reste faible et insuffisant.Nous recommandons un suivi gynécologique par des gynécologues spécialisés, intégré à la prise en charge globale des patientes dans les CRCM.<br></p>
<h2>Quelques données sur la fertilité<br></h2>
<p>L'espérance de vie et la qualité de vie s'améliorent et la question de la fertilité des patients hommes et femmes doit être évoquée précocement. L'infertilité touche 98 % des hommes atteints de mucoviscidose. Elle est liée à l'agénésie des canaux déférents. La fertilité des femmes atteintes de mucoviscidose est nettement moins altérée, d'où la nécessité d'une contraception en l'absence de désir de grossesse et en cas de contre-indication médicale à une grossesse. La littérature est pauvre quant à la fertilité des femmes atteintes de mucoviscidose. <br></p>
<p>Des hypothèses physiopathologiques ont été émises sur des modifications des fluides de l'appareil génital féminin (modification de la glaire cervicale utérine, des fluides tubaires) et du fonctionnement ovarien dans la mucoviscidose. <br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>La prise en charge des enfants porteurs de mucoviscidose est optimisée depuis de nombreuses années grâce à l'intervention d'experts dans les centres régionaux. La population pédiatrique devient progressivement une population de jeunes adultes où viennent s'ajouter les difficultés de l'adolescence : la croissance, la puberté et la mise en place de la sexualité. Pour cela, il est nécessaire d'intégrer cet aspect endocrinologique et gynécologique lors du bilan de suivi dans les CRCM.■</p>',
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<h2>La croissance des enfants avec une mucoviscidose<br></h2>
<p>Les données en 2014 du registre français nous renseignent sur les moyennes de taille dans les populations par tranche d'âge et par sexe. Elles font apparaître que la médiane pour la taille des 15-24 ans se situe à – 0,6 déviation standard (DS) des courbes standard pour les femmes et – 0,5 DS pour les hommes. La médiane de l'indice de masse corporel de cette population entre 15 et 19 ans se situe à 0 DS des courbes pour les femmes et – 0,3 DS pour les hommes. Ces données sont représentées sur les <a href="#" class="exponent">figures 1</a> et <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">2</a>. <br></p>
<p>L'analyse de la croissance de 331 femmes et 398 hommes suivis de 1999 à 2004 dans le registre français a fait l'objet d'une étude rétrospective réalisée par Bournez et al. en 2012 <i>(2)</i>. Les auteurs montrent que la taille est similaire à la population générale jusqu'à l'âge de 11 ans pour les filles et de 14 ans pour les garçons. La puberté démarre à un âge normal par rapport à la population générale, mais le pic de croissance pubertaire dans les 2 sexes est nettement émoussé <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a>. Cet élément contribuerait à la diminution de la taille adulte qui est inférieure à celle de la population générale mais reste dans la moyenne (Z score – 0,73 pour les garçons). L'indice de masse corporel exprimé en Z score calculé avec les références de Rolland-Cachera est de – 0,43 pour les filles et – 0,82 pour les garçons. Le pic de croissance pubertaire n'est pas lié à la valeur de l'indice de masse corporel. Une corrélation positive significative a été notée entre ce pic de croissance et le VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) uniquement chez les filles. <br></p>
<h2>Le traitement par hormone de croissance<br></h2>
<p>Une dizaine d'études incluant un total de 312 patients a montré des effets bénéfiques du traitement par hormone de croissance, non seulement sur la croissance, la puberté, l'indice de masse corporel (IMC), la minéralisation osseuse des enfants atteints de mucoviscidose mais également sur la maladie chronique en elle-même. En effet, le nombre d'hospitalisations semble diminuer avec une possible amélioration de la fonction respiratoire. Ces études concernaient un faible nombre d'enfants et le niveau de preuve des effets de l'hormone de croissance reste insuffisant pour le nombre de cures d'antibiotiques et les exacerbations pulmonaires et la qualité de vie.<br></p>
<p>Sur le plan physiopathologique, Taylor en 1997 <i>(3)</i> montre, sur une cohorte de 187 enfants atteints de mucoviscidose, une corrélation entre les taux d'IGF-1, d'IGFBP-3 (protéine porteuse) et l'IMC. L'IGF-1 est le principal facteur de croissance secrété par le foie sous le contrôle de l'hormone de croissance mais il dépend aussi de l'état nutritionnel. L'IMC en DS des enfants atteints de mucoviscidose diminue au cours du suivi de façon parallèle à l'IGF-1 en DS. Le taux d'IGF-1 est également abaissé en cas de retard pubertaire. L'étude montre également des taux d'IGF-1 chez les patients atteints de mucoviscidose significativement inférieurs au groupe contrôle en cours de puberté (stades pubertaires 3 à 5). Il n'existe toutefois pas de recommandations spécifiques de prescription d'un traitement par hormone de croissance dans la mucoviscidose <i>(4)</i>, et des études prospectives sont donc nécessaires avant de pouvoir recommander ce traitement lourd au quotidien. Les indications restent donc les mêmes qu'en population générale : un traitement par hormone de croissance peut être proposé en cas de déficit prouvé en hormone de croissance associé à un retard de taille (taille < – 2 DS) ou en cas de petite taille de naissance sans rattrapage statural (taille à – 3 DS) après l'âge de 4 ans.<br></p>
<h2>Minéralisation osseuse et vitamine D<br></h2>
<p>L'acquisition de masse osseuse se fait majoritairement pendant la croissance pubertaire à l'adolescence. En 2004, Gronowitz retrouve un retard de minéralisation osseuse avec une densité minérale osseuse (DMO) inférieure à – 1 DS chez 33 à 36 % des jeunes adultes atteints de mucoviscidose <i>(5)</i>. Les causes de ce retard de minéralisation sont multiples : état nutritionnel, infections à répétitions, inflammation chronique, corticothérapie. Plus récemment, en 2017, Sharma publie une étude portant sur 40 patients suivis de l'âge de 12 à 16 ans en moyenne <i>(6)</i>. Il confirme une corrélation forte entre la minéralisation osseuse (DMO mesurée au rachis lombaire et exprimée en Z score) et l'IMC, mais également entre les variations de la DMO et les variations de l'IMC lors du suivi. L'acquisition de masse osseuse est ainsi déficitaire si le statut nutritionnel ou la fonction pulmonaire se dégradent. Une surveillance de l'ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique est donc recommandée dès l'enfance. Le métabolisme phosphocalcique et vitaminique, notamment celui de la vitamine D, est également indispensable pour une bonne minéralisation osseuse.<br></p>
<h2>Déroulement de la puberté<br></h2>
<p>Dans la population générale, l'âge moyen de survenue des règles est de 12,8 ans avec des extrêmes allant de 10,5 à 14,5 ans <i>(7)</i>. Le retard pubertaire chez la fille est défini par l'absence de développement mammaire au-delà de 13 ans et par l'absence de règles au-delà de 15 ans.<br></p>
<p>Les études anciennes réalisées concernant l'âge à la ménarche des jeunes filles atteintes de mucoviscidose retrouvaient toutes un retard pubertaire <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>. Dans ces études, l'âge de la ménarche était corrélé à la sévérité de la maladie, mais également à l'IMC. Plus les patientes étaient maigres, plus la maladie était sévère et l'âge à la ménarche retardé. La dénutrition était alors désignée comme le principal facteur expliquant le retard pubertaire <i>(8-10)</i>. Avec l'amélioration de la prise en charge, leur statut nutritionnel s'est considérablement amélioré. <br></p>
<p>Notre étude en cours de publication, menée chez 171 filles atteintes par la mucoviscidose, a mis en évidence un âge médian lors des premières règles à 13 ans (11-21 ans), donc identique à celui observé dans la population générale française. En revanche, la distribution de l'âge à la ménarche est significativement différente de celui de la population générale, avec une proportion plus importante de pubertés retardées (17,3 % versus 5 %, p < 0,001).<br></p>
<p>Concernant le lien éventuel entre la fonction respiratoire et la puberté retardée, les données de la littérature sont discordantes. Dans l'étude de Stallings et al., les filles avec une fonction respiratoire très diminuée avaient une puberté plus retardée <i>(13)</i> et dans celle d'Umlawska et al., les filles réglées présentaient une meilleure fonction respiratoire que celles du même âge non réglées (évaluation par le VEMS) <i>[12]</i>. <br></p>
<p>Johannesson et al. n'ont pas mis en évidence de liens entre la sévérité de la maladie et la puberté retardée mais l'étude était menée sur un très faible effectif <i>(11)</i>. Ils ont, en revanche, noté que les jeunes filles avec une intolérance au glucose (hyperglycémie provoquée orale pathologique sans diabète) avaient une puberté plus retardée, suggérant un rôle de l'insulinorésistance dans ce retard pubertaire. Il a d'ailleurs déjà été décrit que l'insulinorésistance altère la sécrétion pulsatile de GnRH (<i>Gonadotropin-Releasing Hormone</i>), diminue <br>la SHBG (<i>Sex Hormone-Binding Globulin</i>), et favorise les dysfonctionnements ovariens <i>(14)</i>.<br></p>
<p>Le statut génétique pourrait avoir un impact sur l'âge de survenue de la ménarche. Deux études ont effectivement rapporté une puberté plus tardive chez les patientes homozygotes pour la mutation ΔF508 comparativement au groupe hétérozygotes pour la mutation ΔF508 et au groupe autres types de mutations <i>(11, 12)</i>. <br></p>
<p>Concernant le développement pubertaire des garçons atteints par la mucoviscidose, les données de la littérature sont plus limitées. L'étude de 1998 réalisée par Boas et al. chez les individus de sexe masculin atteints par la mucoviscidose, était en faveur d'un retard pubertaire <i>(15)</i>. Les paramètres prédictifs d'un retard pubertaire étaient la taille, le poids et le VEMS : plus ces paramètres étaient bas, plus les garçons avaient une puberté retardée. Cependant, deux études récentes sont en faveur d'un début pubertaire similaire à la population générale chez ces patients. L'étude de Bournez et al. montrait, chez les garçons comme chez les filles, un pic de croissance altéré mais non retardé par rapport à la population générale <i>(2)</i>. L'étude de Buntain et al. en 2005 <i>(16)</i> ne retrouvait pas de différences significatives sur les stades de Tanner selon l'âge entre les garçons atteints par la mucoviscidose et la population générale.<br></p>
<h2>Déroulement des cycles menstruels : régularité des cycles et dysménorrhées<br></h2>
<p>La maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique s'installe progressivement au cours des 2 à 3 premières années de règles, ce qui explique les troubles du cycle (irrégularités, ménorragies, dysménorrhées) lors des premiers cycles chez les adolescentes en population générale <i>(17)</i>. Peu d'études récentes s'intéressent au profil des cycles menstruels des femmes atteintes de mucoviscidose. Le gène CFTR impliqué dans la mucoviscidose code pour un canal chloré exprimé dans une grande variété de cellules épithéliales, notamment au niveau de l'hypothalamus et du tractus génital féminin (ovaires, utérus, trompes) <i>[18]</i>. <br></p>
<p>Une étude suédoise ancienne a retrouvé des cycles perturbés chez 50 % des femmes atteintes de mucoviscidose <i>(19)</i>. Dans notre étude dirigée par le CHU de Toulouse (2013-2015), la majorité des filles atteintes de mucoviscidose, réglées et sans contraception, ont décrit des cycles réguliers et 31,5 % des filles, des dysménorrhées, ce qui est similaire à la population générale. Si celles-ci durent toute la durée des règles et résistent aux antalgiques classiques, il faut rechercher une cause organique, comme pour les autres femmes.<br></p>
<p>L'étude ancienne de Stead et al. <i>(20)</i> a montré un lien entre l'IMC, le pourcentage de masse grasse, les paramètres respiratoires (VEMS et capacité ventilatoire) et la régularité des cycles menstruels : plus l'état nutritionnel et la fonction respiratoire se dégradent, plus les cycles sont irréguliers et donc plus volontiers apparaît une aménorrhée. L'amélioration de la prise en charge aboutissant à un meilleur statut nutritionnel et respiratoire chez les jeunes femmes, les données récentes sont plutôt en faveur de cycles réguliers dans la majorité des cas, les troubles du cycle, voire l'aménorrhée, pouvant apparaître lors des périodes d'aggravation sévère de la maladie.<br></p>
<h2>Influence des hormones stéroïdiennes sur la mucoviscidose ?<br></h2>
<p>Dans l'expérience des cliniciens, il n'est pas rare que les femmes atteintes de mucoviscidose décrivent une aggravation des symptômes respiratoires pendant leurs règles. Par ailleurs, il est reconnu que la dégradation de la fonction pulmonaire chez les femmes atteintes de mucoviscidose est plus rapide que chez les hommes du même âge, avec un taux d'exacerbations pulmonaires après la puberté plus élevé chez les filles que chez les garçons <i>(21)</i>. La probabilité d'une modulation de la fonction pulmonaire par les hormones stéroïdes a donc été évoquée <a href="#tag-exponent-figure-3" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 4)</a>. Sur le plan physiopathologique, le travail de Chotirmall <i>(22)</i> démontre que les estrogènes sont promoteurs de la conversion de <i>Pseudomonas aeruginosa</i> du phénotype non mucoïde en mucoïde in vitro. In vivo, les <i>P. aeruginosa</i> mucoïdes (pathogènes) sont plus souvent isolés en phase folliculaire chez les femmes atteintes de mucoviscidose et les exacerbations pulmonaires en contexte infectieux sont également plus fréquentes pendant cette phase du cycle où les taux d'estrogènes sont les plus élevés.<br></p>
<h2>Quel suivi gynécologique et quelle contraception ?<br></h2>
<h3>Efficacité et sûreté de la contraception ?<br></h3>
<p>Les deux revues de la littérature sont en faveur d'une sécurité d'emploi de la contraception chez les femmes atteintes de mucoviscidose <i>(23, 24)</i>. En dehors de contre-indications classiques, il n'existe pas de recommandations pour la prescription de contraception chez les patientes atteintes de mucoviscidose. La plupart des jeunes femmes utilisent une contraception estroprogestative. La mucoviscidose étant une maladie qui touche plusieurs organes, la prescription de la contraception doit être prudente et individualisée. Il faut tenir compte des interactions médicamenteuses et les nouvelles molécules ivacaftor/lumacaftor peuvent avoir une interaction avec les contraceptions orales car certaines sont des inducteurs enzymatiques (CYP3) rendant la contraception orale possiblement moins efficace <i>(24)</i>.<br></p>
<h3>Existe-t-il des bénéfices non contraceptifs ?<br></h3>
<p>Les études sur l'effet d'une contraception hormonale sur la fonction pulmonaire (VEMS et taux d'exacerbations) sont discordantes, menées sur de faibles effectifs et ne détaillent pas le type de contraception utilisée <i>(22, 25)</i>. Il n'existe a priori pas de différences significatives de la fonction respiratoire chez les femmes sous contraception estroprogestative versus les femmes sans contraception.<br></p>
<h3>Suivi gynécologique des femmes atteintes de mucoviscidose<br></h3>
<p>L'étude française récente de Rousset-Jablonski et al. menée chez 155 femmes atteintes de mucoviscidose a mis en évidence un suivi gynécologique insuffisant.Le taux de femmes atteintes par la mucoviscidose, sexuellement actives, sans désir de grossesse et n'utilisant pas de contraception était plus élevé que dans la population générale <i>(26)</i>. Afin d'éviter des grossesses non planifiées, une information appropriée doit permettre d'introduire une contraception sûre et efficace chez ces patientes.Il est également important de promouvoir la vaccination contre les papillomavirus chez ces jeunes filles puisque le taux de vaccination reste faible et insuffisant.Nous recommandons un suivi gynécologique par des gynécologues spécialisés, intégré à la prise en charge globale des patientes dans les CRCM.<br></p>
<h2>Quelques données sur la fertilité<br></h2>
<p>L'espérance de vie et la qualité de vie s'améliorent et la question de la fertilité des patients hommes et femmes doit être évoquée précocement. L'infertilité touche 98 % des hommes atteints de mucoviscidose. Elle est liée à l'agénésie des canaux déférents. La fertilité des femmes atteintes de mucoviscidose est nettement moins altérée, d'où la nécessité d'une contraception en l'absence de désir de grossesse et en cas de contre-indication médicale à une grossesse. La littérature est pauvre quant à la fertilité des femmes atteintes de mucoviscidose. Des hypothèses physiopathologiques ont été émises sur des modifications des fluides de l'appareil génital féminin (modification de la glaire cervicale utérine, des fluides tubaires) et du fonctionnement ovarien dans la mucoviscidose. <br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>La prise en charge des enfants porteurs de mucoviscidose est optimisée depuis de nombreuses années grâce à l'intervention d'experts dans les centres régionaux. La population pédiatrique devient progressivement une population de jeunes adultes où viennent s'ajouter les difficultés de l'adolescence : la croissance, la puberté et la mise en place de la sexualité. Pour cela, il est nécessaire d'intégrer cet aspect endocrinologique et gynécologique lors du bilan de suivi dans les CRCM.■</p>',
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<article class="article">
<h1>
Dr Catherine PIENKOWSKI <span>
Médecin<br>Endocrinologie et métabolismes<br/>Hôpital des Enfants, Toulouse<br>France </span>
</h1>
<div class="post-box cap">
<p>
Unité d’endocrinologie et gynécologie médicale, hôpital des Enfants, centre de référence des pathologies gynécologiques rares, Toulouse
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<a href=http://www.edimark.fr/lettre-pneumologue/pathologies-endocrines-specifiques-liees-a-mucoviscidose>Pathologies endocrines spécifiques liées à la mucoviscidose</a>
</h2>
<p>
La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive dont la prévalence est de 1 sur 4 400 naissances. Identifié depuis 1989, le gène responsable de la maladie code pour la protéine CFTR impliquée dans la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p>
<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p>
<span>Paru dans : </span><b>La Lettre du Pneumologue / N° 4 / août 2018</b>
</p>
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>28 septembre 2018 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<p>
La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive dont la prévalence est de 1 sur 4 400 naissances. Identifié depuis 1989, le gène responsable de la maladie code pour la protéine CFTR impliquée dans la... </p>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
<p>
<span>Paru dans : </span><b>Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes & Nutrition / N° 9-10 / déc. 2017</b>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
href="http://www.edimark.fr/correspondances-mhdn/n_9_10_12-2017">Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes & Nutrition / N° 9-10 / déc. 2017</a>
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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<span>Publié le : </span>15 décembre 2017 </p>
<p><span>Paru dans : </span><a
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