Quand les mutations nous dévient de la bonne trajectoire…

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) avec mutation de SF3B1 sont reconnus par l’OMS et connus pour constituer une entité de bon pronostic, peu enclins à se transformer en LAM, sauf bien sûr en cas de mutations associées comme celles qui affectent RUNX1 ou STAG2 parfois détectées chez les patients (figure 1). Par ce très élégant travail de modélisation à partir de cellules CD34+ modifiées génétiquement, qui a été validé sur un modèle de cellules souches pluripotentes induites (IPSc), cette équipe experte de Seattle s’est intéressée à étudier l’impact de l’apparition de ces mutations additionnelles, analysées séparément sur la différenciation hématopoïétique, afin d’identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu qui entraînent l’évolution leucémique des patients SF3B1 muté. Ils ont mis en évidence des trajectoires anormales de différenciation avec l’apparition d’un biais au profit de la différenciation myéloïde au détriment des autres voies avec un phénotype plus général de blocage de différenciation dans le contexte de l’addition de la mutation de STAG2 (figure 2).

Dans les 2 cas, ces anomalies entraînent une accumulation et une expansion des cellules les plus immatures, expliquant l’émergence d’une LAM. Résultats non reproduits avec la simple addition d’une anomalie de TET2.

Les auteurs se sont ensuite servis de ces modèles afin d’explorer différentes pistes thérapeutiques basées sur l’utilisation de drogues seules ou en combinaison. De manière très intéressante, il en ressort que le prexasertib, un inhibiteur de CHK1, est efficace pour inhiber le cycle et la prolifération cellulaires, et ce malgré la présence des mutations de RUNX1 ou de STAG2 associées à la mutation de SF3B1. Les résultats de cette étude semblent donc promettre de réelles avancées thérapeutiques raisonnées pour la prise en charge des SMD avec mutation de SF3B1… non isolée.