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Le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) est un anticorps conjugué composé d’un anticorps anti-HER2 fixé à un inhibiteur de topoisomérase I, qui a démontré son efficacité dans les cancers du sein métastatiques HER2+ prétraités par anti-HER2 (Modi S et al. N Engl J Med 2020). Le mécanisme d’action de ce médicament permet d’administrer la chimiothérapie de façon ciblée dans les cellules cancéreuses en réduisant l’exposition systémique à la charge utile cytotoxique par rapport à la méthode habituelle d’administration de la chimiothérapie. À l’image de l’étude DESTINY-Breast 01 dans le cancer du sein (Temura K et al. Lancet Oncol 2019), l’étude de phase II DESTINY-CRC01 a évalué l’intérêt du T-DXd (6,4 mg/kg, J1 = J21) dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) HER2+ (cohorte A : IHC 3+ ou IHC 2+/FISH+ ; cohorte B : IHC 2+/FISH- ; cohorte C : IHC 1+), RAS/BRAF sauvage prétraité par au moins 2 lignes thérapeutiques (figure 1). La localisation gauche de la tumeur primitive était prédominante (89 %), 82 % des tumeurs avaient un statut microsatellitaire stable et la surexpression HER2 IHC 3+ représentait 75,5 % des cas.

Les auteurs rapportent un taux de réponse objective (critère de jugement principal) de 45,3 % en relecture centralisée par un panel indépendant avec une durée médiane de réponse non atteinte, et un taux de contrôle de la maladie de 83,0 % (figure 2). L’efficacité du T-DXd était similaire chez les 30 % de patients prétraités par anti-HER2. En revanche, il n’y avait pas de réponse observée dans les cohortes B et C. La médiane de survie sans progression était de 6,9 mois et celle de la survie globale n’était pas atteinte. Le profil de tolérance était plutôt favorable avec 23 % d’événements indésirables graves (figure 3). Deux décès toxiques ont été observés en rapport avec une pneumopathie interstitielle. L’atteinte interstitielle pulmonaire, trouvée chez 6,4 % des patients de l’étude, a déjà été rapportée avec cette molécule et mérite une surveillance attentive (figure 4).

Même si la surexpression HER2+ concerne un faible nombre de patients (3 % des CCRm RAS sauvages), les résultats prometteurs de cette étude vont dans le sens de ceux de l’étude HERACLES qui avait rapporté 30 % de réponse objective avec une durée médiane de réponse de 8,7 mois chez des patients KRAS sauvages traités par trastuzumab + lapatinib (Sartore Bianchi A et al. Lancet Oncol 2016). L’efficacité préservée même traitement anti-HER2 antérieur est appréciable. Collectivement, ces résultats militent en faveur d’une détermination du statut tumoral HER2 en cas de CCRm métastatique RAS/BRAF sauvage prétraité.