En direct de l'ASH

Les leucémies à plasmocytes sont des maladies rares de très mauvais pronostic avec une survie médiane de 36 mois à l’ère des “nouveaux” traitements (B Royer et al JCO 2016).Dans l’étude de phase 2 EMN12/HOVON 129 les patients de ≤ 65 ans reçoivent 4 cycles de KRd classique (carfilzomib 20/27 mg), deux autogreffes (ou un tandem auto-allo si le patient est éligible), une consolidation par KRd et un entretien par Carfilzomib 27 mg/m2 J1 et 2, J 15 et 16 et lénalidomide 10 mg 21/28. Les patients ≥ 66 ans reçoivent 8 cycles de KRd puis l’entretien. Sur les 33 patients inclus d’octobre 2015 à mai 2019 (21 ≤ 65 ans et 12 ≥ 66) ont été présentés dans cette 1ère analyse intermédiaire les résultats des 15 premiers patients ≤ 65 ans. Il s’agit de maladies agressives : 67 % d’atteinte osseuse, 27 % de PS 3, 67 % d’ISS3,…

Les patients non éligibles à la greffe ont une survie moins bonne s’ils sont fragiles, selon le score IMWG, en raison notamment des arrêts de traitement dus aux effets secondaires, le devenir des patients unfit ou intermédiaires se rapprochant plutôt des fit. Le schéma thérapeutique de cette étude de phase 2 du HOVON comporte 9 cycles d’induction associant Ixazomib 4 mg po J1, 8 et 15, Daratumumab 16 mg/kg hebdomadaire les 2 premiers cycles, à J1 et J15 de C3 à C6 et à J1 de C7 à C9, et Dexaméthasone administrée avec le Daratumumab (20 mg à C1 et C2 puis10 mg à partir de C3). L’entretien comporte des cycles de 8 semaines avec Ixazomib à J1, J8, J15, J29, J36 et J43 et Daratumumab à J1 pendant au maximum 2 ans. S Zweegman a présenté les résultats de la 2ème analyse intermédiaire chez les 23 premiers patients/66…

La triplette VRD a obtenu l’AMM européenne chez le patient non éligible à la greffe et est recommandée en induction chez le sujet éligible à la greffe par l’IFM. L’ajout de l’anti-CD38 Daratumumab a prouvé sa supériorité en association avec le VTD, par rapport au VTD, en termes de réponse et de SSP dans l’étude Cassiopée récemment publiée. L’étude de phase 2 randomisée GRIFFIN présentée lundi a inclus 207 patients : 104 dans le bras Dara-VRD, 103 dans le bras VRD. Le schéma comporte une induction par 4 cycles de VRD, une consolidation par 2 cycles de VRD et un entretien lénalidomide 10 mg/j 21/28 seul ou associé au Daratumumab. Les premiers résultats avaient été présentés à l’ASH 2018, l’actualisation présentée lundi avec un suivi médian de 22,1 mois montre un taux de RC stringente post-consolidation (critère…

Malgré les progrès indéniables du traitement de 1ère ligne avec des triplettes incluant lenalidomide et bortezomib la rechute reste la règle et l’exposition préalable au lenalidomide de façon prolongée, ou le caractère réfractaire de la maladie à ce traitement, nécessitent de nouveaux traitements. Le Carflizomib et le Daratumumab sont actuellement remboursés en association (KRd et Kd, Dara-Rd et Dara-Vd).L’association DKd a montré une SSP de 25.7 mois chez tous les patients (n = 85) dans la phase 1b MMY1001 et de 22.3 mois dans le sous-groupe de patients réfractaires au len (n =51). Dans la session des LBA de mardi matin S Usmani a présenté les résultats de la phase 3 CANDOR comparant DKd (Daratumumab, Carfilzomib et dexamethasone) à Kd (Carfilzomib et dexamethasone) chez les patients en rechute après 1 à 3 lignes…

Le JNJ-4528 est un CAR-T porteur d’un récepteur T bispécifique de BCMA. Ce CAR-T avait été utilisé dans l’étude LEGEND-2 présentée l’année dernière à l’ASH. Madduri a présenté les premiers résultats d’une étude de phase 1b/2 évaluant l’efficacité et la tolérance du JNJ-4528 chez des patients ayant un myélome multiple en rechute. Les patients devaient avoir reçu au moins 3 lignes de traitement ou être réfractaires à un inhibiteur du protéasome et à un IMIDs. Ils devaient avoir déjà été traités par un anticorps anti-CD38. 29 patients ont été inclus. Le nombre médian de lignes antérieures était de 5 (3-18). La majorité des patients étaient triples réfractaires aux inhibiteurs du protéasome, aux IMIDs et aux Anticorps anti-CD38 (25 patients – 86%), 9 patients (31%) étaient penta-réfractaires. Le nombre de CAR-T injectés…

L’Énasidénib (ENA), inhibiteur d’IDH2, a montré son efficacité dans les LAM en rechute ou réfractaires (R/R) permettant l’obtention d’indépendances transfusionnelles, de rémissions complètes, et une transition vers l’allogreffe. Son utilisation en première ligne, en association avec l’azacytidine (AZA) chez des patients avec une mutation d’IDH2, et inéligibles à un traitement intensif conventionnel était attendue. Quelques données préliminaires semblaient encourageantes. C. Di Nardo a rapporté les résultats d’une étude randomisée, 2 pour 1 dans le bras expérimental, comparant ENA à la dose de 100 mg/jour en continu + AZA (schéma conventionnel 75mg/m2 pendant 7 jours par cycle) versus AZA. 101 patients (pts), d’âge médian 75 ans, ont été inclus, 68 dans le bras ENA/AZA, 33 dans le bras AZA. 75% des patients ont…

Le premier colègue à poser une question lors de cette présentation a félicité l’auteur d’avoir présenté des résultats négatifs et l’audience a approuvé par un applaudissement général car oui il est important de connaitre des résultats négatifs. A. Zeidan a présenté les résultats d’une étude de phase 2, randomisée entre Azacitidine + Durvalumab, anticorps anti PD-L1 (DurAza) versus Azacitidine (Aza), dans des leucémies aigues myéloïdes (LAM) de sujets âgés, non préalablement traités et non éligibles à recevoir un traitement intensif. Des données préliminaires laissaient penser que l’Aza pouvait moduler et améliorer la réponse immunitaire anti-tumorale. Au total 124 patients (pts) âgés de plus de 65 ans ont été inclus, 64 pts dans le bras DurAza, 65 pts dans le bras Aza. Les taux de réponse (RC, et RC + RCi) sont…

En comparaison avec d’autres hémopathies lymphoïdes B, les résultats des CAR-T cells dans la LLC sont clairement décevants, très probablement du fait du remaniement du répertoire T dans la LLC. Deux travaux de recherche se focalisent sur la fonctionnalité des CAR-T-cells anti-CD19 dans la LLC. La première étude s’est intéressée à l’impact de vésicules extra-cellulaires issues du plasma de patients atteints de la LLC sur des CAR-T-cells anti-CD19 issus de donneurs sains et a démontré l’impact de ces microvésicules issues des cellules tumorales (car CD5(+) CD19(+)) à inhiber la prolifération et la cytotoxicité des CAR-T cells. Ces vésicules sont capturées par les CAR-T cells, induisent l’expression de récepteurs inhibiteurs tels CTLA-4 et TIM3 par les CAR-T cells et inhibent la sécrétion de cytokines effectrices.…

Les anomalies de TP53 (délétion 17p et mutation de TP53) sont des facteurs pronostiques et prédictifs de la réponse sous immunochimiothérapies. L’utilisation de techniques de séquençage NGS ultrasensibles permet la détection de clones de très petite taille, mais leur impact est encore débattu, et l’ERIC suggère de ne prendre en compte des clones avec fréquence d’allèle variant (VAF) supérieur à 10%, afin d’éviter tout faux positif. L’objectif de cette étude était de rapporter l’impact prédictif des mutations clonales et sous-clonales de patients traités par immunochimiothérapie (ICT), et d’intégrer ces données de NGS avec les données de la FISH 17p.1058 patients (dont 509 traités par ICT) ont été inclus dans cette étude, 248 mutations ont été trouvées chez 154 patients. Dans 87 cas, les mutations étaient clonales…

L’actualisation cette étude du FILO est présentée en poster. Il s’agit d’une phase II qui évalue chez 135 patients en 1re ligne (exclusion des anomalies TP53) l’intérêt d’une stratégie thérapeutique guidée par la MRD. Les patients reçoivent un traitement d’induction associant obinutuzumab (8 injections) et ibrutinib. A M9, la réponse est évaluée et en l’absence de réponse complète stringente avec maladie résiduelle < 0,01 % à M9, les patients recevaient 4 cycles de fludarabine, cyclophosphamide et obinutuzumab (FCG). L’objectif principal est le taux de RC avec MRD indétectable à M16. L’analyse principale de cette étude a déjà été publiée, et si la grande majorité des patients (n = 115) a reçu 4 cycles de FCG du fait de l’absence de RC avec uMRD, les résultats de l’évaluation à M16 sont excellents avec…

Le zanubrutinib (BGB-3111) est un iBTK de 2ème génération qui maximise le taux d’occupation de BTK et minimise les effets « off target » d’inhibition des kinases de la famille TEC et EGFR. Deux essais sont présentés durant cette session. Le peu de recul ne permet pas de se faire une idée de l’efficacité et du contrôle de la maladie au long cours. Néanmoins nous avons un peu plus de données de tolérance, et le profil du zanubrutinib commence à devenir peu à peu plus précis.L’étude SEQUOIA est une phase 3 qui randomise le zanubrutinib contre une immunochimiothérapie de type RB en 1ère ligne chez des patients inéligibles au RFC. Les résultats présentés ici sont ceux du bras C dans lequel ont été traités les patients qui présentent une anomalie 17p sans randomisation, par zanubrutinib. Ces 109 patients ont reçu…

Si les options thérapeutiques disponibles en pratique courante sont souvent assez éloignées des essais cliniques rapportés dans ces brèves, un débat concernant la prise en charge de la première rechute post-ICT anime actuellement la communauté LLC. S’il semble maintenant clairement défini qu’une deuxième ligne d’ICT n’est plus une option, 2 choix sont désormais possibles : ibrutinib en monothérapie en continu, ou depuis quelques semaines un traitement de type vénétoclax + rituximab avec une durée de vénétoclax limitée à 2 ans, selon les résultats de l’essai MURANO. Il n’existe actuellement pas de critère de choix évident en dehors des profils de toxicité de ces différentes combinaisons. Si de plus en plus de données concernant l’efficacité du vénétoclax après l’ibrutinib sont disponibles, avec une SSP médiane…

La mutation L162R d’IKZF3 (AIOLOS), est  récurrente dans le LLC (environ 3% des patients) et est associée à une résistance à la fludarabine. Cette mutation est possiblement « driver », c’est à dire capable de donner un avantage de survie ou de prolifération et donc de jouer un rôle important dans le biologie de la LLCUn modèle murin présentant des mutations d’IKZF3 restreintes à la lignée lymphoïde B a été créé en croisant des souris CD19-Cre et des souris Ikzf3-L161R flox, ce qui a permis de créer des cohortes de souris sauvages (ikzf3WT), souris hétérozygotes (ikzf3Het) ou homozygotes (ikzf3Homo). Dans ce modèle murin, la mutation d’IKZF3 altère le développement des lymphocytes B spléniques, et induit une augmentation de la réponse à une stimulation du BCR. Cette mutation semble induire la leucémogenèse,…

La combinaison Vénétoclax-Ibrutinib (V + I), actuellement testée en première ligne et en rechute, semble particulièrement intéressante du fait de la capacité de ces molécules à cibler différents compartiments. En effet, de nombreuses observations cliniques ont démontré que l’ibrutinib semble avoir une action préférentielle sur le compartiment ganglionnaire, comme en témoigne la faible fréquence de maladie résiduelle indétectable sous ibrutinib, alors que le vénétoclax semble cibler d’avantage le compartiment médullaire.Une équipe américaine a développé un modèle de coculture de cellules de LLC avec une lignée de fibroblastes, établie à partir d’un patient ayant une LLC, associée à une stimulation par CpG et IL5 permettant d’induire une prolifération des cellules de LLC, dont le phénotype semble se rapprocher…

Après un traitement par azacytidine qui est un standard depuis plus de 10 ans, les patients atteints de SMD en rechute ou réfractaire ne peuvent pas à ce jour bénéficier de traitement réellement efficace en termes de réponse et de survie. Basées sur les résultats obtenus dans les LAM, deux études ont été menées pour évaluer l’efficacité de l’association AZA + vénétoclax (VEN, 400mg), cet inhibiteur de Bcl2 dont tout le monde parle. Le Dr Zeidan présente les résultats d’une étude qui a montré une efficacité modeste de l’AZA en monothérapie (8% de réponse globale sur 26 patients) mais une très intéressant taux de réponse globale (40% de réponse sur 38 patients) et une survie à 12 mois estimée à 65% à partir des 7 mois évaluables au moment de la présentation. Nous noterons l’absence de syndrome de lyse tumorale…

Encore une session complète sur les CAR-T !M Pasquani et al (abstr # 763), rapporte l’analyse des données du registre US sur l’utilisation de l’Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) chez les patients de plus de 65 ans. Il s’agit d’une question importante faisant l’objet de discussions sur les limites d’âge que l’on se donne pour une indication thérapeutique de ce type. Parmi 750 patients injectés, 533 sont enregistrés et un total de 196 patients de plus de 65 ans fait l’objet de l’étude. L’incidence de CRS et de neurotoxicité n’est pas augmentée chez les patients âgés. A 3 et 6 mois les taux de réponse globale sont identiques à ceux observés dans le groupe de patients < 65 ans, respectivement de 79 % et 92% (>65 ans), vs 71% et 80% (<65ans). Le taux de Rc est même supérieur malgré un nombre de patient double…

Les mutations de TP53 sont retrouvées dans presque 20% des SMD et LAM et jusqu’à 30-40% des LAM secondaires à un traitement. Pour la prise en charge de ces patients, les agents hypométhylants ne donnent que des résultats modestes avec 20% de réponse et une médiane de survie de 7 à 8 mois selon les cohortes. L’APR-246 est une pro drogue qui a elle seule est un concept car elle agit pour stabiliser et reconformer la forme mutante de TP53 qui est déstabilisé par la présence de mutations ponctuelles. Après une phase 1b très encourageante dont les résultats ont été exposés l’année dernière, voici les résultats finaux de la phase 2 multicentrique coordonnée par nos amis de Floride venus en voisins et de la phase 2 coordonnée par Thomas Cluzeau en France au nom du GFM. Les patients inclus sont des SMD et des LAM naïfs…

L’association de la Bendamustine-Rituximab BR (Immuno-chimiothérapie théoriquement destinée aux lymphomes indolents) avec le polatuzumab védotin (anticorps monoclonal conjugué antiCD79b) donne des résultats intéressants dans les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). L.Sehn a confirmé les résultats déjà rapportés à l’ASH 2018, cette fois avec un recul médian plus important de 46 et 30 mois respectivement pour les phases Ib et II. Il s’agit d’une étude randomisée (BR + polatuzumab vs BR) dont l’objectif principal est de déterminer la tolérance de polatuzumab védotin en association avec BR ainsi que la dose optimale pour la phase Ib, et l’efficacité en fin de traitement pour la phase II comparée à BR.  Dans la phase II, 80 patients dont l’âge médian était de 68 ans, ont été randomisés. Ils avaient…

Les lymphomes B diffus à grandes cellules de phénotype non GC en R/R sont toujours en 2019 à la recherche d’une solution thérapeutique efficace et durable. Les CAR-T sont à cet égard une partie de la solution mais cette étude de phase 1b/2 propose une alternative combinant l’immunothérapie (rituximab + lénalidomide) et le ciblage de BTK par l’ibrutinib (IR2).Les patients recevaient le schéma illustré par la figure ci-dessous jusqu’à progression. Deux doses de révlimid ont été délivrées (20 mg et 25 mg). A noter que le statut non GC était bien sûr déterminé par IHC selon l’algorithme de Hans. Parmi les 89 patients inclus, 76% avaient reçus au moins 2 lignes de traitement au préalable (médiane =2), 22% autogreffés et 53% qui étaient réfractaires à la ligne thérapeutique précédente dont 16% réfractaires primaires,…

La maladie des agglutinines froides (MAF) est une anémie hémolytique auto-immune définie par la présence d'auto-anticorps actifs (habituellement de type IgM) à des températures inférieures à 37 °C. La maladie peut être déclenchée ou aggravée en atmosphère froide ou en cas d'infection intercurrente. Elle peut débuter brutalement, par une anémie et une hémoglobinurie, ou s'installer plus progressivement et insidieusement. Les risques de thrombose et de mortalité sont élevés. La MAF peut être primitive (idiopathique) ou secondaire à une maladie sous-jacente (syndrome lymphoprolifératif, maladie auto-immune systémique, infection ou plus rarement néoplasie). La prise en charge de la MAF repose sur le réchauffement puis l'éviction du froid. La maladie est en général réfractaire aux corticoïdes. Le rituximab peut être…