Dossier

Antipsychotiques et diabète

Mis en ligne le 01/04/2017

Mis à jour le 18/04/2017

Auteurs : Marie Tournier

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  • Les antipsychotiques sont associés à un risque accru de diabète de type 2 et à son installation plus rapide.
  • Ce risque est plus important avec les antipsychotiques de seconde génération qu'avec les produits de première génération.
  • Il est méconnu des prescripteurs, insuffisamment surveillé et donc peu pris en charge.
  • Si ces nouveaux médicaments n'ont pas permis de diminuer la mortalité précoce chez les patients atteints de schizophrénie, ils ne semblent pas non plus responsables d'une augmentation de la mortalité, notamment cardiovasculaire.

Les patients souffrant de troubles psychiatriques sévères ont un taux de mortalité précoce très important, notamment concernant la mortalité cardio­vasculaire. Leur espérance de vie est réduite de 10 à 20 ans par rapport à la population générale. Ils montrent une fréquence élevée de facteurs de risque cardiovasculaire pour divers motifs. On peut citer une mauvaise hygiène de vie (malnutrition, usage de tabac, d'alcool et de substances psychoactives, sédentarité) et des soins somatiques inappropriés, avec un accès aux soins restreint et une moins bonne observance des traitements. Les traitements prescrits à ces patients, notamment les antipsychotiques de seconde génération, représentent également un facteur de risque de troubles métaboliques (prise de poids, hypertension artérielle, dyslipidémies et diabète) et donc, potentiellement, un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Dans cet article, nous nous attacherons à décrire l'association entre médicaments antipsychotiques et diabète.

Association entre médicaments antipsychotiques et diabète

Les antipsychotiques de première (AP1G) et seconde (AP2G) génération ne présentent pas tous le même risque associé de gain de poids, de troubles métaboliques et de diabète de type 2 (DT2). La plupart des AP2G entraînent un risque de diabète plus élevé que les AP1G (1). Le diabète survient après une courte durée de traitement et même à faible posologie. Alors que le développement d'un DT2 dure habituellement 5 à 15 ans, il serait beaucoup plus court chez les patients traités par antipsychotiques, de 6 à 18 mois (2).

CATIE est un essai pragmatique qui a inclus et suivi pendant 18 mois 1 493 patients atteints de schizophrénie. Des données complètes concernant les paramètres métaboliques étaient disponibles pour 689 d'entre eux (3). À l'inclusion, 42,7 % de ces patients présentaient un syndrome métabolique (36,6 % des hommes et 54,2 % des femmes), et 25,7 %, une augmentation de la glycémie à jeun (> 100 mg/dl ; 24,2 % des hommes et 30 % des femmes). Un traitement par olanzapine était associé à la plus forte augmentation d'hémo­globine glyquée au cours du suivi (+ 0,4 %) [4]. Dans une étude prospective menée chez des patients atteints d'un premier épisode et commençant un traitement antipsychotique, l'incidence du diabète était de 0,82 % sur 52 semaines (5). La glycémie s'était détériorée chez 15,3 % des patients sous amisulpride, 16,4 % des patients sous quétiapine, 19,1 % des patients sous ziprasidone, 21 % des patients sous olanzapine et 10,3 % des patients sous halopéridol.

L'association entre antipsychotique et DT2 existe également chez l'enfant (6). Dans une méta-analyse, le risque de DT2 était plus de 2 fois supérieur chez les jeunes traités par antipsychotiques (par rapport aux témoins sains : OR = 2,58, IC95 : 1,56-4,24 ; par rapport aux patients non traités par antipsychotiques : OR = 2,09, IC95 : 1,50-52,9) [7]. Les facteurs de risque de diabète dans cette population étaient un traitement par olanzapine, la durée de suivi et le sexe masculin.

Mécanismes hypothétiques

Les patients atteints de troubles psychotiques présenteraient une légère augmentation de la glycémie et de la concentration d'insuline à jeun, ainsi qu'une résistance à l'insuline, avant toute exposition aux médicaments antipsychotiques (8). Ainsi, l'exposition aux antipsychotiques interviendrait comme un facteur supplémentaire ne leur permettant plus de maintenir une glycémie normale. Connaître le mécanisme responsable d'une telle association pourrait nous conduire sur la piste de nouveaux médicaments dépourvus de ces effets ou de médicaments permettant de les corriger.

Les antipsychotiques favorisent l'apparition d'un DT2 directement et indirectement par la prise de poids. Le mécanisme serait à la fois périphérique, concernant le métabolisme des lipides et du glucose, contrôlé par le facteur de transcription SREBP1, et central, concernant le contrôle de l'appétit (2). Ainsi, il y aurait une dysrégulation de l'homéostasie des tissus adipeux (9). Les antipsychotiques de seconde génération pourraient diminuer la lipolyse des tissus adipeux, ainsi qu'augmenter la lipogenèse dans le foie et les tissus adipeux, particulièrement au niveau viscéral, la différenciation et l'hyperplasie des adipocytes, la sécrétion de substances pro-inflammatoires et la résistance à l'insuline. Ils pourraient également agir sur la régulation de la prise alimentaire et, notamment, sur l'hypothalamus, qui ajuste les apports aux besoins énergétiques (10).

Dépistage du diabète chez les patients exposés aux médicaments antipsychotiques

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié en 2010 un guide du suivi cardiométabolique des patients traités par antipsychotiques (11). Elle recommande de surveiller la glycémie à jeun avant l'instauration du traitement, après 3 et 12 mois de traitement, puis annuellement, ainsi que le poids à 1 et 3 mois de traitement puis trimestriellement. Les dernières recommandations de la Bristish Association for Psychopharmacology sont un peu différentes, conseillant une mesure de la glycémie avant le traitement, à 3 et 6 mois, puis annuellement, ainsi qu'un contrôle de l'hémoglobine glyquée lors des traitements à long terme (12). Le poids et l'indice de masse corporelle doivent également être vérifiés toutes les semaines pendant 6 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 6 semaines, à 6 mois puis tous les ans.

Une étude française s'est intéressée à la surveillance du risque métabolique chez 3 170 patients initialement traités par un thymorégulateur et commençant un traitement antipsychotique, à partir des données de la base de l'Assurance maladie des travailleurs indépendants de 2004 et 2006 (13). Une surveillance de la glycémie à jeun a été réalisée chez 11,9 et 13,8 % des patients commençant un traitement par antipsychotique de première et seconde génération, respectivement. Après 3 mois de traitement, une mesure de la glycémie a été effectuée chez 11,1 et 12,8 % des sujets, respectivement. Seuls 1,2 et 0,2 % de ces patients, respectivement, ont bénéficié d'une surveillance aux 2 temps. Le risque de diabète sous antipsychotique semble donc sous-­estimé par les prescripteurs. Ce phénomène est confirmé dans plusieurs pays. Ainsi, en Australie, le dépistage du diabète est davantage fondé sur les facteurs de risque connus de DT2 (âge, obésité, antécédents familiaux, dyslipidémie, mauvaise santé globale) que sur la prise d'un traitement antipsychotique, en particulier chez les patients jeunes (14).

Prise en charge du diabète chez les patients exposés aux médicaments antipsychotiques

Tout d'abord, le type d'antipsychotique doit être soigneusement choisi en fonction de son profil de tolérance (2). L'olanzapine et la clozapine sont les produits qui induisent probablement le plus d'effets indésirables métaboliques et de résistance à l'insuline ; l'aripiprazole et la quétiapine sont ceux qui en entraînent le moins. En cas de prise de poids excessive, un relais par un autre antipsychotique peut être envisagé (12). Des mesures hygiéno­diététiques ont également montré une bonne efficacité. Elles peuvent cependant être difficiles à mettre en place dans cette population. Des programmes permettent d'identifier et gérer les obstacles tels que les troubles cognitifs, les symptômes psychotiques, le manque de motivation ou la désorganisation (15).

Des médicaments ont également été testés afin de corriger les effets métaboliques des antipsychotiques, notamment sur le risque de diabète (2, 12, 16). Plusieurs essais ont inclus la metformine, avec des résultats mitigés mais globalement positifs ; la sibutramine a permis une diminution de l'hémoglobine glyquée dans un tout petit essai clinique, et la rosiglitazone, une amélioration partielle de la résistance à l'insuline. La plupart des autres médicaments (nizatidine, orlistat, ranitidine, réboxétine, topiramate, famotidine, amantadine, fluoxétine) n'apportaient pas d'amélioration, ou bien leur effet sur le diabète ou la résistance à l'insuline n'a pas été évalué. Des recherches concernant l'efficacité des polyphénols dans cette indication sont en cours. Deux stratégies sont actuellement recommandées : associer de l'aripiprazole à un traitement par olanzapine ou clozapine, ou de la metformine (12).

Association entre médicaments antipsychotiques et mortalité

Une étude s'est intéressée à l'influence des anti­psychotiques de seconde génération sur la mortalité des patients atteints de schizophrénie, dans la population finlandaise entre 1996 et 2006 (17). Elle apporte 2 informations capitales. La première est que l'augmentation très importante de l'usage de ces médicaments ne s'est pas accompagnée d'une élévation de la mortalité précoce chez les patients. Au contraire, la différence d'espérance de vie avec la population générale était de 25 ans en 1996 et de 22,5 ans en 2006. La seconde est qu'il existe une différence entre les divers médicaments, le plus haut risque de mortalité précoce étant associé à la quétiapine, et le plus bas, à la clozapine, sans qu'une relation évidente ait pu être établie avec l'effet connu de chacune de ces molécules sur le métabolisme. La mortalité cardiovasculaire n'était pas plus élevée avec la clozapine ou l'olanzapine. De plus, il y avait une relation inverse de type dose-réponse entre la durée cumulée d'exposition et la mortalité. Il faut cependant noter qu'il s'agissait d'une étude observationnelle menée en conditions réelles de prescription ; les traitements étaient probablement interrompus lorsque les patients présentaient des effets indésirables jugés inacceptables.

Une étude plus récente a utilisé les données nationales suédoises pour évaluer l'association entre la durée cumulée de traitement antipsychotique et la mortalité globale chez plus de 21 000 patients atteints de schizophrénie, entre 2006 et 2010 (18). Par rapport à l'absence de traitement, une exposition modérée aux antipsychotiques réduisait la mortalité toutes causes de 40 %, et une exposition élevée, de 25 %. En revanche, si une exposition légère ou modérée aux antipsychotiques prévenait la mortalité cardio­vasculaire, une exposition élevée était associée au même risque que l'absence de traitement. Enfin, devant l'aspect en U retrouvé pour l'association entre exposition cumulée aux antipsychotiques et mortalité, une autre publication suédoise suggère que l'excès de mortalité, en particulier cardiovasculaire, n'est pas attribuable aux traitements de la schizophrénie lorsqu'ils sont utilisés à des posologies appropriées (19).■

Références

1. Nishtala PS, Chyou TY. Real-world risk of diabetes with antipsychotic use in older New Zealanders: a case-crossover study. Eur J Clin Pharmacol 2017;73(2):233-9.

2. Rojo LE, Gaspar PA, Silva H et al. Metabolic syndrome and obesity among users of second generation antipsychotics: a global challenge for modern psychopharmacology. Pharmacol Res 2015;101:74-85.

3. McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr Res 2005;80(1):19-32.

4. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353(12):1209-23.

5. Fleischhacker WW, Siu CO, Boden R et al. Metabolic risk factors in first-episode schizophrenia: baseline prevalence and course analysed from the European First-Episode Schizophrenia Trial. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16(5):987-95.

6. Galling B, Correll CU. Do antipsychotics increase diabetes risk in children and adolescents? Expert Opin Drug Saf 2015;14(2):219-41.

7. Galling B, Roldan A, Nielsen RE et al. Type 2 diabetes mellitus in youth exposed to antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psy 2016;73(3):247-59.

8. Greenhalgh AM, Gonzalez-Blanco L, Garcia-Rizo C et al. Meta-analysis of glucose tolerance, insulin, and insulin resistance in antipsychotic-naive patients with nonaffective psychosis. Schizophr Res 2017;179:57-63.

9. Goncalves P, Araujo JR, Martel F. Antipsychotics-induced metabolic alterations: focus on adipose tissue and molecular mechanisms. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25(1):1-16.

10. Emsley R, Asmal L, Chiliza B et al. Changes in brain regions associated with food-intake regulation, body mass and metabolic profiles during acute antipsychotic treatment in first-episode schizophrenia. Psychiatry Res 2015;233(2):186-93.

11. Afssaps. Suivi cardio-métabolique des patients traités par antipsychotiques. Mars 2010. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/6b3aa2489d62f9ee02e5e6200861b2e0.pdf

12. Cooper SJ, Reynolds GP. BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. J Psychopharmacol 2016;30(8):717-48.

13. Verdoux H, Gaudron Y, Auleley GR et al. Surveillance métabolique biologique apres initiation d’un traitement antipsychotique chez des personnes traitées par lithium ou anticonvulsivants. Encephale 2013;39 Suppl 1:S22-8.

14. Foley DL, Mackinnon A, Morgan VA et al. Awareness of pre-diabetes or diabetes and associated factors in people with psychosis. Schizophr Bull 2016;42(5):1280-9.

15. Kwan CL, Gelberg HA, Rosen JA et al. Nutritional counseling for adults with severe mental illness: key lessons learned. J Acad Nut Diet 2014;114(3):369-74.

16. Zheng W, Li XB, Tang YL, Xiang YQ, Wang CY, de Leon J. Metformin for weight gain and metabolic abnormalities associated with antipsychotic treatment: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Psychopharmacol 2015;35(5):499-509.

17. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374(9690):620-7.

18. Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Torniainen M, Alexanderson K, Tanskanen A. Mortality and cumulative exposure to antipsychotics, antidepressants, and benzodiazepines in patients with schizophrenia: an observational follow-up study. Am J Psychiatry 2016;173(6):600-6.

19. Torniainen M, Mittendorfer-Rutz E, Tanskanen A et al. Antipsychotic treatment and mortality in schizophrenia. Schizophr Bull 2015;41(3):656-63.

Liens d'interêts

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auteur
Dr Marie TOURNIER

Médecin
Psychiatrie
Centre hospitalier Charles Perrens, Bordeaux
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Endocrinologie,
Psychiatrie
thématique(s)
Diabète
Mots-clés