Congrès/Réunion

Compte-rendu de l'Association américaine du diabète 2018

Mis en ligne le 31/08/2018

Mis à jour le 03/09/2018

Auteurs : Kamel Mohammedi

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Facteurs environnementaux susceptibles d'influencer le développement du diabète de type 1

L'étude TEDDY (The Environnemental Determinants of Diabetes in the Young), menée aux États-Unis et en Europe, a inclus 8 500 enfants à risque de développer un diabète de type 1 (DT1) auto-immun. Les enfants étaient suivis tous les 3 mois. Les informations collectées concernaient les habitudes alimentaires des participants et des 2 parents, notamment celles des mères pendant la grossesse, les antécédents familiaux et personnels de maladie infectieuse, de dépression, les événements de la vie responsables de stress ou d'angoisse, ainsi que les différents traitements et vaccinations. Les facteurs de risque psychologique des enfants entre l'âge de 6 mois et 15 ans ont également été étudiés. Les investigateurs ont réalisé systématiquement des dosages des anticorps anti-GAD, IA-2 et ZnT8A, ainsi que des agents infectieux, et ils ont collecté des banques biologiques d'échantillons plasmatiques, urinaires, salivaires et d'ADN.

Au cours du suivi, 750 participants ont présenté au moins 1 anticorps d'intérêt, et 250 enfants ont développé un DT1. La majorité des nouveaux cas de DT1 est survenue chez des enfants sans histoire familiale de diabète, ce qui confirme l'importance des facteurs environnementaux dans le développement de cette maladie. Des associations intéressantes ont été observées entre l'histoire familiale de DT1 ou de diabète de type 2 (DT2) et le développement de l'auto-immunité du DT1. Ainsi, un DT1 présent chez le père (mais pas chez la mère), dans la fratrie ou chez un parent du second degré était prédictif du développement d'anticorps anti-îlots chez les enfants. En revanche, la présence d'un DT2 chez les parents du second degré était associée à une progression vers un DT1 plus lente chez les enfants ayant des anticorps positifs. Ces derniers résultats étaient cohérents dans les différents centres et quel que soit le type d'anticorps détecté en premier. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre les liens potentiels entre l'histoire familiale du DT2 et l'auto-immunité du DT1.

Le Dr Maria Lönnrot a montré une association signifi­cative entre les infections gastrointestinales (IGI) et l'apparition d'anticorps anti-GAD, particulièrement quand l'IGI apparaît tôt dans la vie de l'enfant. En revanche, il n'a pas été identifié d'agent infectieux susceptible de déclencher ou de favoriser le DT1.

Cette étude a également fait le lien entre les infections respiratoires chez la mère pendant la grossesse et certains haplotypes HLA de susceptibilité au DT1 ou l'apparition d'anticorps anti-GAD et anti-îlots. Ces données intéressantes permettent de mieux comprendre les interactions complexes entre les gènes de susceptibilité, les facteurs environnementaux et la maladie. Enfin, l'étude TEDDY a montré l'absence de rôle protecteur d'une supplémentation par vitamine D ou oméga 3 pendant la grossesse.

Le suivi à long terme de l'étude VADT ne confirme pas le rôle de la mémoire métabolique dans la prévention cardiovasculaire

Les investigateurs de l'étude VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) ont présenté cette année les résultats du suivi observationnel à 15 ans de 1 791 vétérans de l'armée américaine présentant un DT2. Les patients étaient initialement randomisés en 2 groupes : traitement intensif du diabète et traitement standard. Lors de la phase interventionnelle de l'étude, le risque d'événement cardiovasculaire était comparable entre les 2 groupes pendant un suivi médian de 5,6 années (1). De façon intéressante, le suivi observationnel pendant 5 années supplémentaires (soit un suivi médian total d'environ 10 ans) a révélé une réduction du risque d'événement cardiovasculaire chez les participants initialement randomisés dans le groupe intensif par rapport au groupe traditionnel, malgré une réduction nette de la différence d'hémoglobine glyquée (HbA1c) entre les 2 groupes (1,5 % à la fin de la période interventionnelle versus 0,3 lors de la phase observationnelle) [2]. Ces résultats suggérant un rôle de la mémoire métabolique dans la prévention cardiovasculaire n'ont hélas pas été corroborés par les dernières données du suivi à 15 ans.

Comparaison directe des analogues lents d'insuline de deuxième génération

Ce congrès de l'ADA a été marqué par la présentation des résultats de l'étude BRIGHT, qui a comparé l'insuline glargine U300 (Toujeo®) à l'insuline dégludec (Tresiba®) chez 920 patients DT2 naïfs d'insuline présentant un taux d'HbA1c compris entre 7,5 et 10,5 %. Le critère de jugement principal, la non-infériorité entre les 2 insulines en termes d'HbA1c, a bien été démontré : − 1,64 % (glargine U300) versus − 1,59 % (dégludec). L'incidence des hypoglycémies confirmées était également similaire dans les 2 groupes pendant les 24 semaines de l'étude, mais plus faible chez les participants traités par glargine U300 lors de la phase de titration (12 semaines). La principale conclusion de cette étude est la similarité (plus que la différence) entre les 2 insulines lentes de deuxième génération, ce qui est concordant avec les données de vraie vie de l'étude DELIVER D+ (3). Par ailleurs, Joseph Tibaldi a présenté les résultats de l'étude CONFIRM, une autre comparaison directe en vraie vie, qui montrent un meilleur contrôle du diabète chez les patients traités par insuline dégludec que chez ceux traités par glargine U300 : baisse significativement plus importante de l'HbA1c (− 1,5 versus − 1,2 %), 30 % d'hypoglycémies en moins à 6 mois, et une dose d'insuline 9 % plus faible. Nous attendons désormais les résultats de l'étude en cours (NN1250-4252), qui compare, pour les insulines dégludec et glargine U300, l'incidence de l'hypoglycémie ainsi que d'autres critères secondaires de jugement.

Traitements adjuvants du diabète de type 1

Un traitement adjuvant peut être justifié dans le DT1 compte tenu des difficultés pour atteindre les objectifs thérapeutiques prédéfinis (grande variabilité glycémique, fréquence élevée des hypoglycémies
et/ou prise de poids), ainsi que pour limiter le risque élevé de complications cardiovasculaires. Ce traitement doit remplir certaines conditions : notamment, il doit exercer un mécanisme indépendant et complémentaire de l'action de l'insuline, permettre une réduction de la dose d'insuline, être bien toléré, et améliorer le contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les gliflozines peuvent répondre à ce cahier des charges.

Chantal Mathieu a présenté les résultats de l'étude DEPICT-2, qui a confirmé l'intérêt de la dapagliflozine, un inhibiteur du cotransporteur SGLT-2 (i-SGLT2), chez les patients DT1 insuffisamment contrôlés par insuline (HbA1c 7,5-10,5 %) [4]. La baisse de l'HbA1c a été plus impor­tante sous dapagliflozine 5 ou 10 mg (− 0,37 et − 0,42 %) que sous placebo. Chez les patients traités par dapagliflozine, la dose totale d'insuline était également plus faible (− 10,78 et − 11,08 %), et le poids, significativement réduit (− 3,21 et − 3,74 %). Une réduction de l'HbA1c (≥ 0,5 %) sans hypoglycémie sévère a été plus souvent observée dans le bras actif. Le principal effet indésirable du traitement par dapagliflozine était l'acidocétose diabétique (2,6 % et 2,2 % respectivement versus 0 % sous placebo). Par ailleurs, Julio Rosenstock a présenté les résultats préliminaires des études EASE 2 et 3, qui montrent les mêmes bénéfices de l'empagliflozine dans le traitement du DT1. De façon plus intéressante, l'empagliflozine 2,5 mg n'était pas associée à un risque majoré d'acido­cétose, contrairement aux fortes doses (10 et 25 mg). Ces résultats seront présentés en détail à Berlin lors du prochain congrès de l'European Association for the Study of Diabetes (EASD).

La sotagliflozine, un double inhibiteur des cotranspor­teurs SGLT2 et SGLT1, a également été testée dans le traitement du DT1, et les résultats à 52 semaines du programme inTandem, publiés dans Diabetes Care (5, 6), ont été présentés lors de ce congrès de l'ADA. Par rapport au placebo, le traitement par sotagliflozine était associé à une réduction significativement plus importante des paramètres métaboliques clés : HbA1c, glycémie à jeun, doses d'insuline, poids et, dans certains cas (inTandem2), incidence des hypoglycémies. Les patients traités par sotaglifozine se maintenaient plus longtemps dans une fourchette de glycémie normale (0,7-1,8 g/l). De façon intéressante, une plus grande proportion de patients traités par sotagliflozine avaient un contrôle optimal, défini par une HbA1c inférieure à 7 % sans hypoglycémie et sans acidocétose. Néanmoins, l'acidocétose reste le principal effet indésirable sérieux associé à ce traitement, et nécessite des précautions rigoureuses.

Doubles agonistes des récepteurs du GLP1 et du glucagon

Deux nouveaux agonistes doubles des récepteurs du GLP1 et du glucagon ont été testés dans des études randomisées de phase I ou II chez des patients DT2 en surcharge pondérale. Les 2 molécules ont montré une balance bénéfice-risque favorable et une réduction significative de la glycémie à jeun et du poids.

La première molécule (SAR425899) améliore aussi la sensibilité à l'insuline et la fonction de la cellule β pancréatique. Le second médicament (MEDI0382) a permis également une baisse significative de l'HbA1c et de la pression artérielle, ainsi qu'une réduction de la graisse sous-cutanée, viscérale et hépatique. Ces résultats ont été publiés dans le journal The Lancet (7).

Une boucle fermée pour les patients DT2

Nous ne pouvons pas conclure ce compte-rendu sans citer au moins une des nombreuses études consacrées aux avancées technologiques dans la prise en charge du diabète sucré. Une étude randomisée fort intéressante, publiée dans le New England Journal of Medicine (8), a comparé une boucle fermée (pompe à insuline couplée à un système de mesure continue du glucose et à un algorithme permettant une délivrance automatisée et adaptée de l'insuline) aux injections sous-cutanées d'insuline chez 136 adultes DT2 hospitalisés (mais pas dans des services de soins continus), au Royaume-Uni et en Suisse. Les patients utilisant la boucle fermée, par rapport à ceux traités par injections sous-cutanées, étaient plus souvent dans l'objectif glycé­mique (1-1,8 g/l ; 65,8 ± 16,8 % versus 41,5 ± 16,9 %), moins souvent hyper­glycémiques (23,6 ± 16,6 % ­versus 49,5 ± 22,8 %), et aucune différence significative concernant les événements hypoglycémiques ou l'incidence des hypoglycémies sévères, des hyper­glycémies menaçantes ou des cétoses diabétiques n'a été rapportée. Ces résultats encourageants ouvrent de nouvelles perspectives pour le contrôle du DT2 déséquilibré en milieu hospitalier.

Conclusion

À l'instar des différentes études présentées lors de ce dernier congrès de l'ADA, les progrès continuent dans tous les domaines de la diabétologie, avec comme principal objectif l'amélioration de la prise en charge des patients diabétiques. Les prochains mois seront également riches en nouveautés, avec notamment les résultats des études DECLARE-TIMI 58 et REWIND, qui évaluent respectivement l'intérêt de la dapaglifozine et du dulaglutide sur la réduction des événements cardiovasculaires chez les patients DT2. Nous attendons également les données de l'étude de comparaison directe entre les insulines dégludec et glargine U300 dans le traitement du DT2, ainsi que les résultats des études EASE 2 et 3 évaluant l'intérêt de l'empagliflozine dans le DT1.■

Références

1. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360(2):129-39.

2. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372(23):2197-206.

3. Sullivan SD, Bailey TS, Roussel R et al. Clinical outcomes in real-world patients with type 2 diabetes switching from first- to second-generation basal insulin analogues: Comparative effectiveness of insulin glargine 300 units/mL and insulin degludec in the DELIVER D+ cohort study. Diabetes Obes Metab 2018 [Epub ahead of print].

4. Mathieu C, Dandona P, Gillard P et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (the DEPICT-2 study): 24-week results from a randomized controlled trial. Diabetes Care 2018 [Epub ahead of print].

5. Buse JB, Garg SK, Rosenstock J et al. Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes: the North American inTandem1 study. Diabetes Care 2018 [Epub ahead of print].

6. Danne T, Cariou B, Banks P et al. HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 weeks with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: the European inTandem2 study. Diabetes Care 2018 [Epub ahead of print].

7. Ambery P, Parker VE, Stumvoll M et al. MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study. Lancet 2018;391(10140):2607-18.

8. Bally L, Thabit H, Hartnell S et al. Closed-loop insulin delivery for glycemic control in noncritical care. N Engl J Med 2018;379(6):547-56.

Liens d'interêts

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auteur
Pr Kamel MOHAMMEDI
Pr Kamel MOHAMMEDI

Médecin
Endocrinologie et métabolismes
Bordeaux
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Endocrinologie
thématique(s)
Diabète
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