Congrès/Réunion

Congrès de la Société française d'endocrinologie
Nancy, du 12 au 15 septembre 2018

Mis en ligne le 17/10/2018

Mis à jour le 25/10/2018

Auteurs : Antoine-Guy Lopez, , Estelle Louiset, Rachel Desailloud

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La Société française d'endocrinologie (SFE) a organisé son 35e congrès à Nancy, capitale de l'Art nouveau. Le programme scientifique, établi sous la direction des 2 coprésidents Nathalie Jeandidier et Gérald Raverot, a donné un congrès très riche en enseignements. Il est bien entendu impossible de restituer l'ensemble des échanges, mais nous vous proposons au travers de ce résumé, un aperçu des conférences de cette édition 2018.

Que faire en cas de résistance aux dopaminergiques ?

(d'après la présentation du Pr Maiter, Bruxelles)

La résistance des prolactinomes au traitement par agonistes dopaminergiques (AD) est définie par l'impos­sibilité d'obtenir une normoprolactinémie et une réduction tumorale d'au moins 50 % sous doses maximales tolérées. Rare en cas de microprolactinome, elle est plus fréquente en cas de macroprolactinome. Suivant le traitement, une prévalence de 30 % est retrouvée pour la bromocriptine (BRC), et 5 à 10 % pour la cabergoline (CAB). Les 2 principaux facteurs prédictifs de résistance retrouvés dans la littérature sont le sexe masculin et le caractère invasif des tumeurs. L'ensemble des mécanismes de résistance aux AD est encore mal connu. La diminution du nombre de récepteurs D2 des tumeurs constitue une hypothèse à l'étude.

Lors de son exposé, le Pr Maiter a proposé différentes stratégies thérapeutiques dans le cas de résistance aux AD. Tout d'abord, chez tout patient résistant à la BRC, la CAB doit être essayée, car elle normalise la prolactine dans 80 % des cas. Tant que des effets indésirables ne se développent pas, une augmentation progressive des doses de CAB semble une option raisonnable, avec l'espoir d'une réduction de dose ultérieure. Alternativement, le maintien d'une dose suboptimale de CAB peut conduire à un contrôle hormonal progressif après plusieurs mois chez 50 % des patients. Une résistance complète à la CAB est rare. Dans une étude portant sur 122 patients présentant un macroprolactinome, seulement 6 % n'étaient pas contrôlés malgré des doses maximales de CAB délivrées pendant plus de 12 mois. Un prolactinome résistant, même invasif, est une bonne indication de traitement neurochirurgical visant à une réduction tumorale (debulking), ce qui permet souvent d'améliorer le contrôle médical ultérieur. De plus, la chirurgie permet l'étude des marqueurs de prolifération par biologie moléculaire. Pour les patients porteurs d'un prolactinome agressif, une radiothérapie peut également être envisagée en cas de non-réponse au traitement, qu'il soit médical ou chirurgical. Cependant, les effets antisécrétoires maximaux ne sont atteints qu'après de nombreuses années, et la prolactinémie ne se normalise que dans un tiers des cas. L'apparition d'une résistance aux AD peut être le premier signe d'une transformation néoplasique (carcinome hypophysaire). Ainsi, le témozolomide constitue un choix thérapeutique des formes de prolactinomes malins ou agressifs. D'autres traitements au stade expérimental sont à l'étude. Les inhibiteurs de l'aromatase (par inhibition de la production d'estrogènes et d'aromatisation de la testostérone) peuvent être envisagés chez les patients masculins. Cependant, un tel traitement expose à des effets indésirables osseux non négligeables. Les inhibiteurs de tyrosine kinases, utilisés dans le cancer du sein, sont actuellement à l'étude. Ces thérapies ciblent les récepteurs ErbB2 qui sont souvent surexprimés dans les prolactinomes résistants. Enfin, l'association AD et chloroquine a permis une régression tumorale dans un modèle murin par induction d'autophagie et apoptose cellulaire.

La parathormone (PTH) recombinante dans le traitement de l'hypoparathyroïdie réfractaire

(d'après la présentation du Dr Kamenicky, Le Kremlin-Bicêtre)

Le but du traitement conventionnel de l'hypopara­thyroïdie par supplémentation orale en calcium et en dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D est de maintenir la calcémie à la limite inférieure de la normale et de rendre le patient cliniquement asymptomatique. En réalité, ce traitement ne permet pas toujours d'obtenir une calcémie acceptable. La faible réponse au traitement s'accompagne fréquemment d'une hypercalciurie avec risque de néphrocalcinose, ne corrige pas l'hyperphosphatémie et expose au risque de précipitation ectopique de phosphate de calcium. Le Dr Kamenicky a présenté à travers plusieurs cas cliniques l'intérêt de la substitution par parathormone recombinante (PTHr) comme traitement de deuxième intention dans l'hypoparathyroïdie réfractaire au traitement conventionnel. Notamment chez les patients souffrant de malabsorption ne tolérant pas le traitement oral de référence, et chez les patients présentant une hypercalciurie persistante. Le tériparatide, développé pour le traitement de l'ostéoporose, comporte les 34 premiers acides aminés N-terminaux de la PTH (PTH 1-34). Il est administré habituel­lement 2 fois par jour par voie sous-cutanée. La dose est adaptée en fonction de la calcémie et de la calciurie des 24 heures. Chez les patients dont l'équilibre n'est pas obtenu par les injections biquotidiennes, l'administration sous-cutanée à l'aide d'une pompe peut être efficace. Pour l'instant, la PTHr 1-84 est disponible en France dans le cadre des essais cliniques.

Hyperaldostéronisme primaire : faut-il faire un cathétérisme des veines surrénales ?

(d'après la présentation du Dr Amar, Paris)

L'hyperaldostéronisme primaire (HAP) concerne près de 10 à 20 % des patients hypertendus, exposant à un surrisque cardiovasculaire. Cependant, ces données semblent sous-estimées, notamment à cause des difficultés liées au diagnostic de cette pathologie. Le cathétérisme des veines surrénales (CVS) reste encore aujourd'hui l'examen de référence pour distinguer les causes unilatérales (adénome produisant de l'aldostérone), des causes bilatérales (hyperplasie bilatérale) d'HAP. Cet examen consiste en un prélèvement sanguin dans les 2 veines surrénaliennes afin de comparer le rapport de sécrétion d'aldostérone et de cortisol par les 2 surrénales. Les recommandations internationales (1), tout comme les recommandations françaises (2), préconisent de proposer un CVS à tout patient candidat à la chirurgie, à l'exception des patients de moins de 35 ans porteurs d'un adénome typique visible au scanner. Le Dr Amar a présenté les résultats de l'étude SPARTACUS, publiée en septembre 2016, qui ne montrent pas de différence de bénéfice tension­nel entre la prise en charge médicale ou chirurgicale décidée sur la base du CVS comparativement à la tomodensitométrie (3). Cette étude remet en question la qualité des différents examens permettant de poser le dia­gnostic d'HAP uni- versus bilatéral et donc de proposer aux patients une surrénalectomie. Le CVS n'est pas un examen de référence, mais constitue une aide à la prise en charge. En effet, de nombreuses limites existent ; il s'agit d'un examen spécialisé dont les proto­coles et résultats restent très dépendants du centre et de l'expérience du manipulateur. Actuellement, plusieurs études recherchent le meilleur panel d'hormones pouvant améliorer les performances du CVS (test de stimulation). Des travaux actuels suggèrent que le dosage de 18-oxo­cortisol dans le sang périphérique par chromatographie et spectrométrie de masse (LC-MS/MS) permettrait de distinguer les formes uni- et bilatérale sans avoir recours au CVS. Enfin, des examens d'imagerie alternatifs sont à l'étude comme, par exemple, la tomographie par émission de positrons au 11C-métomidate (1-3).

Mieux dépister la résistance aux glucocorticoïdes

(d'après la présentation du Pr Delemer, Reims)

La description de patients présentant une résistance au cortisol a été associée à des anomalies du récepteur des glucocorticoïdes (GR). Depuis les années 1990, près de 20 mutations de ce récepteur ont été rapportées dans la littérature. En particulier, une collaboration entre le Pr Delemer et l'équipe du Dr Lombes (Inserm, Le Kremlin-Bicêtre) a permis d'identifier des mutations hétéro­zygotes délétères du gène NR3C1 codant pour le GR dans quelques familles de patients présentant un incidentalome bilatéral des surrénales et ayant un tableau biologique de syndrome de Cushing ACTH-dépendant sans signe clinique d'hypercortisolisme. Un programme hospitalier de recherche clinique national multicentrique leur a permis de poursuivre les analyses génétiques de résistance aux glucocorticoïdes sur une cohorte d'une centaine de patients présentant un incidentalome surrénalien uni- ou bilatéral associé à un taux de cortisol libre urinaire des 24 heures élevé et une cortisolémie non ou mal freinée par la dexaméthasone (freinage minute). L'analyse génétique a révélé l'existence de mutations affectant le GR dans les domaines de fixation du ligand ou de liaison à l'ADN. Il a été remarqué que les sujets porteurs de mutations du GR souffrent fréquemment d'une hypertension artérielle et d'une hypokaliémie qui contraste avec des taux bas de rénine et d'aldostérone circulantes. Ce tableau clinique et biologique peut être expliqué par l'activation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) par le cortisol en excès. Savoir reconnaître les patients qui présentent un syndrome de résistance généralisée au cortisol permettrait de mieux surveiller les familles à risque d'insuffisance surrénalienne, d'éviter le dia­gnostic erroné de ­syndrome de Cushing conduisant à la surrénalectomie, et de proposer un traitement par antagoniste du MR pour réduire les effets délétères de l'excès de cortisol relayé par ce récepteur.

La néoglucogenèse intestinale “plus forte” que le microbiote pour la régulation énergétique

(d'après la présentation interface Inserm-SFE du Dr Mithieux, Lyon)

La production de glucose par l'intestin induit un signal nerveux au niveau de la veine porte (signal glucose portal par le Sodium Glucose Transporter 3 [SGLT3]-sensor) vers les noyaux hypothalamiques, et exerce des effets bénéfiques sur l'homéostasie énergétique et glucidique : c'est un signal neurométabolique informant le système nerveux central de l'état de la nutrition et induisant la satiété.

Ce signal est activé par les protéines, les fibres, mais aussi par le microbiote qui stimule la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). La G6PD, enzyme clé de ce système, est stimulée par la production d'acides gras (AG) à chaînes courtes (succinate et propionate) du microbiote. Les fibres alimentaires ont un rôle majeur sur l'interaction avec le microbiote car elles stimulent la production de ces AG.

La néoglucogenèse intestinale est cependant plus importante que la composition du microbiote. En effet, l'absence de néoglucogenèse chez des souris invalidées pour la glucose-6-phosphatase intestinale (souris I.G6pc–/–) favorise l'apparition d'un état prédiabétique associé à un défaut de sécrétion d'insuline en réponse au glucose. La masse grasse est plus importante chez les souris I.G6pc–/– que chez les souris sauvages, liée à une diminution de l'expression des gènes associés à l'oxydation des AG. À l'inverse, la surexpression de la G6PD chez un modèle de souris protège de l'obésité et de la stéatose hépatique.

Le rôle de ce signal neurométabolique est à explorer dans les effets métaboliques de la chirurgie bariatrique.■

Références

1. Funder JW, Carey RM, Mantero F et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1889-916.

2. Amar L, Baguet JP, Bardet S et al. SFE/SFHTA/AFCE primary aldosteronism consensus: introduction and handbook. Ann Endocrinol (Paris) 2016;77:179-86.

3. Dekkers T, Prejbisz A, Kool LJS et al. Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldosteronism: an outcome-based randomised diagnostic trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:739-46.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Antoine-Guy LOPEZ

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, CHU, Rouen, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Estelle LOUISET

Inserm U1239, Normandie Université, UNIROUEN, Rouen, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Rachel DESAILLOUD

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, CHU, Amiens, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Endocrinologie