Cas clinique

Homocystinurie, challenges à l'âge adulte

Mis en ligne le 01/04/2017

Mis à jour le 18/04/2017

Auteurs : Jean-Marc Kuhn

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Mlle S. est vue pour la première fois en consultation d'endocrinologie adulte à l'âge de 17 ans. Cette première consultation constitue le relais de sa prise en charge pédiatrique. Un retard de son développement psychomoteur a en effet attiré l'attention dès ses premières années de vie et a amené à établir le diagnostic d'homocystinurie à l'âge de 2 ans. Un traitement est alors mis en route, qui contribue à prévenir l'apparition de complications. Cette maladie rare associe, dans sa forme classique et complète, atteintes ophtalmologique, squelettique, neuro­psychique et vasculaire.

Sans remettre en cause le diagnostic d'homo­cystinurie, biologiquement prouvé, nombre de pièces du tableau clinique classique s'avèrent manquer chez Mlle S. Alors qu'une ectopie cristallinienne inférieure (iridodonésis) est un signe cardinal de l'homocystinurie, la surveillance ophtalmologique régulière montrera que ses cristallins restent toujours en place. Ne seront observées aucune des manifestations squelettiques fréquentes de la maladie :
scoliose, arachnodactylie ou genu valgum. Son retard intellectuel, d'intensité relativement modérée, n'a pas empêché l'acquisition de la lecture et de l'écriture. Aux travaux de ménage et de jardinage qu'elle assure, elle associe des activités musicales et des randonnées régulières. Enfin, aucune thrombose vasculaire n'a été observée, et les résultats du bilan de surveillance cardio­vasculaire se sont toujours révélés normaux.

Cette maladie rare, sous-tendue par des mutations très majoritairement privées des gènes CBS (Cystathionine-Beta-Synthase, 80 % des cas) ou MTHFR (Methylene­Tetra­Hydro­Folate Reductase) [1] a, en effet, une expression phénotypique très variable d'un individu à l'autre. Certaines formes sont même susceptibles de ne se révéler qu'à l'âge adulte (2), notamment par des accidents thromboemboliques (3). La prise en charge endocrinienne et métabolique à l'âge adulte doit donc être centrée, comme chez l'enfant, sur le maintien du meilleur contrôle biologique possible et le dépistage des complications.

Dans le cas particulier de Mlle S., la prise en charge a dû tenir compte de difficultés particulières : la croissance staturale, le risque thrombotique, la contraception et l'ostéoporose.

À l'âge de 17 ans, Mlle S., à l'aspect longiligne, suit un traitement par acide folique 1,2 mg/j et citrate de bétaïne 6 g/j. Une supplémentation préalable par vitamine B6 n'a entraîné aucune baisse du taux des marqueurs biologiques et a été par conséquent interrompue. Le traitement actuel a permis d'obtenir la stabilité des taux plasmatiques de méthionine (739 μmol/l [10 ≤ N ≤ 28]) et d'homocystéine (137 μmol/l [N < 15]). La pression artérielle est mesurée à 120/70 mmHg, et le reste de l'examen cardiovasculaire ne détecte aucune anomalie. La patiente pèse 56 kg et mesure 176 cm, chiffre proche de ce que sera sa taille définitive (179 cm). Durant sa croissance, ce chiffre est toujours resté supérieur à la frontière de la moyenne + 2 écarts types pour l'âge correspondant (figure 1). L'homocystinurie s'inscrit en effet parmi les causes de grande taille dont on peut distinguer les formes génétiques (homocystinurie, syndrome de Marfan, syndrome de Klinefelter, etc.) et les formes syndromiques comme l'acromégalo-gigantisme. À la différence de cette dernière affection, l'homocystinurie partage avec la maladie de Marfan et le syndrome de Klinefelter une morphologie disproportionnée (4). Par ailleurs, elle ne s'associe pas à une dysmorphie, contrairement aux syndromes génétiques de Sotos ou de Wiedmann-Beckwith. La taille définitive de Mlle S. est certes supérieure à la limite supérieure de la normale, définie par la taille moyenne de la population féminine : 162 cm + 2 écarts types, soit 174 cm. Elle atteint donc une taille proche de celle des actuelles Miss France, mais ceci n'a pas de conséquences négatives sur la vie quotidienne. C'est pourquoi aucune intervention médicale concernant cet aspect n'a été envisagée, d'autant que, dans ce cadre pathologique, l'axe somatotrope est fonctionnellement normal (5) et que la patiente avait des cycles menstruels réguliers depuis l'âge de 12 ans et demi.

Le risque thromboembolique est présent dès le plus jeune âge et va croissant. Les accidents thrombotiques sont pour moitié veineux, avec leur risque embolique (pulmonaire, cérébral), et pour moitié artériels (AVC, infarctus myocardiques, artériopathie des membres inférieurs). Avant traitement, une thrombose est retrouvée chez 1 patient sur 4 (6). Ce risque justifie à lui seul le dépistage d'autres facteurs de risque constitutionnels (mutation de Leiden, par exemple), enquête qui s'est révélée négative chez Mlle S. La prévention de ces accidents doit être assurée par le meilleur contrôle métabolique possible et l'éviction des facteurs favorisants. Pour cette dernière raison, la contraception orale estroprogestative est contre-indiquée chez les patientes homocystinuriques.

Mlle S., désormais presque trentenaire, vit avec son compagnon dans un pavillon autonome. La question de la contraception s'est donc très logiquement posée. Compte tenu de la contre-indication des estroprogestatifs oraux, les méthodes contraceptives devaient reposer sur les moyens mécaniques ou sur la contraception progestative. Aux microprogestatifs a été préférée une contraception progestative par implant, en raison de sa simplicité, qui permettait en outre d'écarter les risques d'oubli ou de mauvaise observance d'un traitement per os. Cette contraception s'est avérée efficace et bien tolérée. Elle a induit une aménorrhée, traduction
clinique d'une conséquence normale, le blocage de la production ovarienne d'estradiol. Dans une situation à risque d'ostéo­porose, il serait en effet préférable de choisir les méthodes contraceptives ne freinant pas la production endogène des estrogènes ou reposant sur une association estroprogestative, afin de ne pas supprimer leur effet bénéfique sur l'os. Vu le contexte, cet objectif n'était pas atteignable. Il serait désormais possible de proposer à Mlle S. la mise en place d'un dispositif intra-utérin, évitant l'inconvénient osseux de la méthode contraceptive actuelle.

L'ostéoporose précoce représente, en effet, un des stigmates phénotypiques de l'homocystinurie. Elle est retrouvée avant 50 ans chez 38 % des patients évalués (7). Son dépistage fait donc partie de la prise en charge des patients atteints d'homocystinurie. Mlle S. a pu bénéficier d'une mesure de la densité minérale osseuse qui a confirmé, dès l'âge de 20 ans, la présence d'une ostéopénie modérée tant rachidienne que fémorale (figure 2). Un bon contrôle de l'anomalie biologique par l'association de règles diététiques (apport adapté en protéines alimentaires), d'une supplémentation en vitamines (folates, vitamines B6) et en bétaïne est l'approche qui a été proposée à notre patiente pour stabiliser le capital osseux. C'est donc un compromis incluant une surveillance précise des paramètres métaboliques et de la densité minérale osseuse (qui s'avère stable) qui a été choisi. Le recours aux biphosphonates dans une telle situation n'apparaît pas avoir été rapporté, à ce jour, dans la littérature.

Le praticien prenant en charge le patient adulte atteint d'une homocystinurie est donc confronté à plusieurs challenges qui imposent une attitude pragmatique et la recherche d'un compromis dans lequel l'objectif du meilleur contrôle métabolique possible de la maladie est essentiel.■


FIGURES

Références

1. Kraus JP, Janosík M, Kozich et al. Cystathionine beta-synthase mutations in homocystinuria. Hum Mutat 1999;13(5):362-75.

2. Quéré I, Simorre B, Ruivard M et al. L’homocystinurie à l’âge adulte. Rev Med Interne 2001;22 Suppl 3:347s-355s.

3. Glueck CJ, Goldenberg N, Budhani S et al. Thrombotic events after starting exogenous testosterone in men with

previously undiagnosed familial thrombophilia. Transl Res 2011;158(4):225-34.

4. Hindmarsh PC, Brook CGD. Tall stature. In: Brook CGD, ed. Clinical Paediatric Endocrinology. 3rd ed. Oxford: Blackwell Science, 1995:195-209.

5. Topaloglu AK, Sansaricq C, Snyderman SE. Influence of metabolic control on growth in homocystinuria due to cystathionine B-synthase deficiency. Pediatr Res 2001;49(6):796-8.

6. Mudd SH, Skovby F, Levy HL et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37(1):1-31.

7. Weber DR, Coughlin C, Brodsky JL et al. Low bone mineral density is a common finding in patients with homocystinuria. Mol Genet Metab 2016;117(3):351-4.

Liens d'interêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Jean-Marc KUHN

Médecin
Endocrinologie et métabolismes
CHU, Rouen
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Endocrinologie
Mots-clés