Nodules thyroïdiens : comment mieux évaluer le risque de malignité ?

Les nodules et pseudonodules thyroïdiens sont très courants, on les trouve dans les atteintes thyroïdiennes auto-immunes, inflammatoires, hyperplasiques ou dystrophiques, et non exclusivement en pathologie tumorale. La palpation et l'échographie détectent des nodules thyroïdiens chez, respectivement, 5 % et près de 40 à 60 % des sujets de la population générale. Parmi ces nodules, la proportion des nodules malins est constante, de l'ordre de 5 à 10 %, correspondant habituellement à des cancers d'évolution indolente et de bon pronostic. À l'ère de la médecine personnalisée, si l'objectif est de réduire le nombre de cytologies inutiles, d'alléger des surveillances nodulaires non nécessaires et anxiogènes, d'éviter la chirurgie du nodule à but diagnostique, il est aussi de traiter les cancers par l'intervention thérapeutique la plus adaptée à leur pronostic, allant de la classique thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire (et irathérapie) à la proposition d'une surveillance active du microcancer in situ. Le clinicien doit donc caractériser au mieux la nature des nodules thyroïdiens pour adapter leur prise en charge.

Nature des nodules thyroïdiens et facteurs favorisant leur survenue

Par le terme de “nodule thyroïdien”, on décrit une modification focale, structurelle du parenchyme ­thyroïdien repérée par la palpation ou à l'échographie ou par d'autres procédés d'imagerie médicale. La présentation clinique et radiologique du nodule ainsi que son évolution au cours du temps sont liées à sa nature et à celle de la pathologie thyroïdienne sous-jacente : nodule tissulaire, liquidien ou mixte, nodule isolé ou amas nodulaire confluent, nodules multiples identiques ou distincts. Les nodules sont bénins dans 90 à 95 % des cas, correspondant à des adénomes (colloïdes, macrovésiculaires, microvésiculaires et fœtaux), des kystes simples, des nodules hémorragiques (hématocèles), des pseudonodules de régénération au sein d'une ­thyroïdite (aiguë, subaiguë ou chronique). Environ 4 à 6 % des nodules sont malins et correspondent en grande majorité à des cancers papillaires, moins souvent à des cancers vésiculaires, peu différenciés, médullaires, très rarement à des cancers anaplasiques, et de manière exceptionnelle à des lymphomes ou à des métastases thyroïdiennes d'autres cancers solides (1).

La prévalence des nodules varie géographiquement selon le statut iodé et l'âge de la population, l'évolution dystrophique du tissu thyroïdien reflétant d'abord un processus adaptatif de l'organe aux ressources en iode pour le maintien d'une hormonogenèse satisfaisante. Dans des pays où l'apport iodé est suffisant, la prévalence clinique des nodules est estimée à 6 % pour les femmes et 2 % pour les hommes, et elle s'accroît avec l'âge. La prévalence échographique est plus importante (environ 10 fois supérieure). La détection des nodules thyroïdiens lors des études autopsiques atteint ainsi 65 %. Des “incidentalomes thyroïdiens” sont fortuitement reconnus à l'occasion d'examens d'imagerie : environ 9 % des échodopplers cervicaux, 16 % des TDM ou des IRM, 3 % des TEP-¹⁸FDG.

Chez les jumeaux, la nodularité de la thyroïde relève pour deux tiers de facteurs génétiques, pour un tiers de facteurs environnementaux. La prévalence de nodules bénins et malins est augmentée dans la maladie de Cowden, la polypose colique familiale, le ­complexe de Carney, le syndrome de McCune-Albright, en cas de mutation du gène DICER1. La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 prédispose aux cancers médullaires de la thyroïde. Le sexe féminin, la parité, la déficience iodée, le tabagisme, l'hyper­insulinisme, l'acromégalie, certains perturbateurs endocriniens sont associés à une prévalence augmentée des nodules. La TSH (thydroïd stimulating hormone) constitue un facteur de promotion des nodules et des cancers. C'est surtout la radiothérapie externe et l'irradiation nucléaire qui majorent significativement ­l'occurrence des nodules et des cancers, particulièrement chez l'enfant. Les cancers radio-­induits sont de type papillaire et se caractérisent par des ­réarrangements chromosomiques RET/PTC.

Circonstances cliniques où le risque de malignité est augmenté

Un nodule, surtout isolé, détecté chez l'adulte ou chez l'enfant est en principe plus à risque d'être malin. L'examen cervical peut orienter vers la malignité en présence d'un nodule tissulaire induré, fixé, rapidement évolutif, d'adénopathies jugulocarotidiennes évolutives, d'une dysphonie d'aggravation progressive, plus rarement de troubles de la déglutition. Le risque de malignité augmente lorsque coexistent plusieurs des critères mentionnés précédemment. La taille du nodule n'est pas corrélée à un risque augmenté de cancer. En revanche, la taille tumorale est un facteur pronostique si le nodule se révèle cancéreux (1).

Évaluation échographique du risque de malignité

L'examen échographique utilise une sonde linéaire de haute fréquence (≥ 12 MHz), comporte une étude en mode B et en Doppler couleur, énergie ou à émission pulsée. Les informations descriptives recueillies sur le nodule d'intérêt et les nodules associés (taille dans les 3 dimensions, contours, échostructure, vascularisation), l'analyse du reste du parenchyme et des aires ganglionnaires doivent être minutieusement rapportées, consignées sur un schéma. Certains aspects sont associés à un risque élevé de cancer, tandis que d'autres sont en faveur de la bénignité (tableau I) (2).

En France et en Europe, le système EU-TIRADS (­Euro­pean-Thyroid Imaging Reporting and Data System) est utilisé pour classer les nodules. EU-TIRADS quantifie en 5 classes le risque de malignité selon l'analyse systématique de plusieurs critères échographiques, et précise les indications de cytoponction (tableau II) (3). Plusieurs sociétés savantes, dont l'ATA (American Thyroid Association) et l'ACR (American College of Radiology, à l'origine de l'ACR-TIRADS), ont également développé des systèmes de classement échographique comparables (4, 5).

Évaluation cytologique du risque de malignité

L'examen complémentaire le plus performant pour l'évaluation diagnostique et pronostique des nodules thyroïdiens est constitué par la cytologie par ponction à l'aiguille fine, réalisée idéalement sous guidage échographique. Le matériel cellulaire est soit étalé sur plusieurs lames et séché à l'air, soit recueilli dans un milieu liquide de préservation avant centrifugation pour concentration cellulaire et étalement en couche mince sur une seule lame.

Les cytologies ininterprétables (3 à 20 % des cas) doivent être renouvelées par un praticien plus expérimenté. Dans certains centres, l'évaluation immédiate par le cytologiste du matériel prélevé permet de vérifier la qualité du prélèvement.

Les résultats sont présentés selon la classification internationale de Bethesda, publiée en 2010 et mise à jour en 2017 (6), en tenant compte de l'existence des NIFTP (non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-­like nuclear features), définis comme des tumeurs de faible potentiel de malignité par la classification OMS 2017, mais dont les aspects nucléaires en cytologie sont semblables à ceux du cancer papillaire. La classification de Bethesda permet de standardiser la présentation des résultats cytologiques, de définir une terminologie commune, d'apporter au clinicien une quantification du risque cytologique de malignité en 6 catégories (tableau III).

La biopsie du nodule thyroïdien au trocart Tru-Cut® est utilisée dans des situations où un diagnostic de confirmation ou d'exclusion de malignité est important ou lorsque la décision thérapeutique est urgente : cytologies non interprétables à plusieurs reprises ou nodule éminemment suspect classé en catégorie III ou IV de Bethesda, suspicion de cancer anaplasique de la thyroïde ou de lymphome thyroïdien.

Particularités des nodules classés en catégories Bethesda III et IV

Le choix thérapeutique est malaisé en présence de nodules des catégories Bethesda III et IV, représentant 20 à 30 % des prélèvements cytologiques. Ces catégories définissent des cytologies dites indéterminées : les informations cytologiques font état d'atypies cellulaires ne permettant pas d'affirmer ni d'écarter un carcinome papillaire, une tumeur vési­culaire ou oncocytaire (Bethesda III), ou de préciser en cas de néoplasme (Bethesda IV) leur nature bénigne ou maligne. Cependant, en majorité, ces formations sont bénignes, et les cancers associés aux cytologies Bethesda III et IV sont en général peu agressifs et bien différenciés.

Dans la catégorie Bethesda III, le risque de malignité est évalué entre 6 et 18 % (les nodules malins correspondant généralement à des carcinomes papillaires, après exclusion des NIFTP). Les nodules classés Bethesda III peuvent être ponctionnés à nouveau et sont parfois reclassés dans une catégorie diagnostique plus informative. L'échographie doit être renouvelée par un opérateur expérimenté : la présence d'un ou de plusieurs critères échographiques de forte suspicion augmente significativement le risque de malignité (7). Dans cette catégorie, la vitesse de croissance nodulaire est lente et ne permet pas de discriminer le nodule bénin du nodule malin (8). Pour les nodules classés Bethesda IV, où le risque de malignité est de 10 à 40 % (carcinomes folliculaires ou variantes folliculaires des carcinomes papillaires encapsulés invasifs), le diagnostic définitif nécessite une analyse histologique. Pour certains experts, un nodule classé Bethesda IV, tissulaire, hypervascularisé, de taille > 4 cm serait associé à un risque élevé de malignité (9). Pour d'autres, en cas de cytologie indéterminée, une taille nodulaire > 4 cm n'est pas prédictive de malignité (10). L'incertitude conduit souvent à décider d'emblée de la chirurgie. Il peut être proposé une réévaluation échographique et cytologique après quelques mois, en procédant à l'étude de la dureté du nodule en élastographie, à un examen scintigraphique idéalement à l'¹²³I (iode 123) couplé au ^99mTc-MIBI (technetium-99m-methoxy-isobutyl-­isonitrile). Des marqueurs moléculaires de malignité ou de bénignité ont été mis au point et évalués.

Autres évaluations du risque de malignité

Élastographie

Le principe de l'élastographie repose sur le fait qu'un nodule thyroïdien est considéré comme suspect s'il est dur à la palpation. En effet, la plupart des cancers thyroïdiens, et en particulier les carcinomes papillaires, ont un stroma très ferme, à l'origine de cette dureté. L'élastographie évalue la capacité d'un nodule à se déformer sous l'effet d'une contrainte mécanique (élasto­graphie de contrainte ou quasi statique) ou sous l'effet d'ondes de cisaillement générées par l'échographe (ondes sheare wave) (11). Cette technique ne remplace pas l'étude échographique classique, mais elle la complète, en apportant un élément séméiologique supplémentaire. Les limites de l'élastographie sont liées aux difficultés de détection des carcinomes folliculaires, qui sont rarement durs, et aux artefacts générés par les macrocalcifications, les composantes liquidiennes et les nodules prétrachéaux. La dureté en élastographie n'a donc pas été retenue comme critère majeur de la classification EU-TIRADS.

Explorations isotopiques

Dans la majorité des consensus, l'indication de la scintigraphie est réduite à l'évaluation des nodules coïncidant avec une valeur basse de TSH et suspects de correspondre à des nodules fonctionnels extinctifs (1, 2). Cependant, une scintigraphie thyroïdienne de 2^e intention est particulièrement indiquée dans les cas de nodules qui restent cytologiquement ininterprétables (Bethesda I) ou indéterminés (Bethesda III ou IV). En effet, 10 % des nodules captent le ^99mTc ou l'¹²³I, ce qui est un garant de leur bonne différenciation et, en pratique, de la bénignité. Pour les nodules hypofixants vis-à-vis du ^99mTc ou de l'¹²³I, l'évaluation radio-isotopique peut comporter dans le même temps la scintigraphie au ^99mTc-MIBI, indicateur de la cellularité du nodule. Si l'absence de fixation du MIBI par le nodule est en faveur de sa bénignité, la détection d'une fixation n'est pas spécifique de malignité (12). Les performances semblent meilleures avec l'évaluation quantitative du wash-out du MIBI, c'est-à-dire le pourcentage de réduction de la captation du MIBI entre une mesure précoce et une mesure tardive (13). Ces résultats doivent néanmoins être confirmés et la technique standardisée.

Une fixation thyroïdienne est présente dans 1 à 4 % des TEP-¹⁸FDG. Lorsque la fixation est localisée au niveau d'un nodule, celui-ci se révèle cancéreux dans 30 % des cas en moyenne. La sensibilité est donc faible, mais l'absence de fixation en FDG d'un nodule thyroïdien supracentimétrique est un élément intéressant à prendre en compte, excluant la malignité à 98 % (14).

Immunohistochimie

L'immunohistochimie est possible sur le culot cellulaire inclus en paraffine ou le recueil de cellules en milieu liquide. Sont en faveur de la malignité une surexpression de certaines protéines ou de marqueurs de prolifération (galectine 3, cytokératine 19, HBME1, cycline D1, Ki67), une perte d'expression d'autres protéines (phospho­glycérate kinase 1 (PGK1) dans les noyaux, thyroper­oxydase, etc.). Le cancer médullaire reconnu par le dosage sanguin de calcitonine exprime au niveau ­tissulaire chromogranine A et calcitonine.

Marqueurs moléculaires de risque de malignité

Les processus moléculaires impliqués dans la tumori­genèse thyroïdienne sont de mieux en mieux connus. Ainsi, il est possible d'identifier des anomalies molé­culaires dans 97 % des cancers papillaires, ce qui ouvre la voie à des perspectives thérapeutiques mais aussi diagnostiques. Ces anomalies affectent essentiellement 2 voies de signalisation intracellulaire : celle des MAPK (mitogen-activated protein kinases) et celle des PI3K (phosphatidyl­inositol 3-kinases). Les mutations impliquées peuvent être identifiées sur les produits de cytoponction des nodules thyroïdiens. Les 1^res publications avaient recherché isolément la mutation BRAF-V600E, spécifique des carcinomes papillaires mais inconstante (présente dans 40 à 45 % des carcinomes papillaires, absente dans les carcinomes vésiculaires). Des outils de recherche simultanée de plusieurs mutations sur un même prélèvement cytologique ont donc été mis au point, afin d'améliorer la sensibilité de l'analyse. Les premiers panels, développés grâce aux techniques de biologie moléculaire classiques, permettaient de rechercher les 7 mutations les plus fréquemment impliquées dans les cancers de souche folliculaire (BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3 et PAX8-PPARG) et avaient pour objectif d'affirmer la malignité d'un nodule (tests de type “rule-in”) (15). Les panels les plus récents (ThyroSeq v2 puis ThyroSeq v3) utilisent le séquençage à haut débit qui permet l'analyse simultanée d'un très grand nombre de mutations. Ainsi, le test ThyroSeq v3 permet d'analyser 112 gènes et de rechercher plusieurs milliers de variations nucléotidiques. Les performances diagnostiques de ce test sont excellentes pour prédire la bénignité d'un nodule classé Bethesda III ou  IV (VPN (valeur prédictive négative) évaluée à 97-98 %), et donc pour éviter le recours à la chirurgie (16). Elles sont moins concluantes pour affirmer la malignité (VPP (valeur prédictive positive) évaluée à 64-68 %), sauf lorsqu'une mutation spécifique de cancer, comme BRAF-V600E, est identifiée.

Une autre approche consiste à analyser des profils d'expression de gènes, grâce à un algorithme qui définit des profils “bénins” et des profils “malins”. Il s'agit du test diagnostique Afirma GEC (Gene Expression Classifier) (17). L'étude initiale rapportait des VPN excellentes dans les nodules indéterminés (95 et 94 % dans les nodules Bethesda III et IV respectivement), avec des VPP mauvaises (37-38 %), positionnant ce test comme un test de “rule-out”, c'est-à-dire d'exclusion de malignité, permettant de ne pas opérer les patients dont le résultat est négatif. Un résultat positif ne permet pas, en revanche, de confirmer la malignité. Les études indépendantes réalisées ultérieurement ont rapporté des performances moindres. Une nouvelle version de ce test est commercialisée depuis 2017, il s'agit de l'Afirma GSC (Genetic Sequence Classifier) qui semble mieux classer les nodules bénins : 65 % des nodules bénins en histologie sont correctement classés par ce test, contre 47 % avec la version précédente (18).

D'autres marqueurs moléculaires ont été développés, comme les micro-ARN, utilisés sous la forme de panels, soit seuls soit en association avec l'étude d'un panel de gènes (RosettaGX et ThyGenX/ThyraMIR). Les performances diagnostiques sont proches de celles du test ThyroSeq v3, avec des perspectives de développement qui semblent intéressantes (19).

Ces analyses moléculaires sont donc très performantes sur le plan diagnostique, et sans doute pronostique, mais leurs coûts très élevés empêchent pour le moment leur utilisation en routine clinique.

Conclusion

Au terme de l'évaluation échographique et cytologique, près de 70 % des nodules sont classés en nodules probablement bénins, dont 85 % n'évolueront pas à 5 ans (20), et bénéficieront d'une surveillance progressivement espacée. À l'inverse, les nodules suspects en échographie ou en cytologie requerront d'emblée une prise en charge chirurgicale adaptée au pronostic du cancer suspecté. Au cours de la surveillance, les modifications échostructurales du nodule ou l'augmentation rapide de son volume peuvent conduire à renouveler la cytoponction. Les tests moléculaires, s'ils deviennent rentables à l'échelle des populations explorées, s'appliqueront aux nodules dits indéterminés. La stratégie de prise en charge des nodules thyroïdiens doit tenir compte de l'analyse médicoéconomique des investigations et des surveillances, des implications psychologiques et médicolégales des décisions.■