Dossier

Spécificités diagnostiques et pronostiques du diabète compliqué d'insuffisance rénale

Mis en ligne le 20/03/2019

Auteurs : Sébastien Rubin, Christian Combe, Laurence Blanco, Pauline Poupon, Kamel Mohammedi, Vincent Rigalleau

Lire l'article complet (pdf / 209,70 Ko)
  • Le diagnostic de maladie rénale chronique associée au diabète repose sur la présence d'une albuminurie pathologique ou sur la réduction du débit de filtration glomérulaire. L'estimation de ce dernier est dans tous les cas nécessaire ; idéalement, elle doit être faite selon l'équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease EPIdemiology). Plusieurs travaux récents soulignent l'importance des formes normoalbuminuriques, fréquentes voire majoritaires, dont les facteurs de progression ne sont pas identiques à ceux de l'albuminurie, et dont le pronostic, notamment sur le plan cardiovasculaire, n'est pas anodin. Le risque d'évolution jusqu'à l'insuffisance rénale terminale est en diminution depuis les années 1980 ; il se situe entre 5 et 10 % dans les cohortes de patients atteints de diabète de type 1 scandinaves, mais une étude américaine (Pittsburgh) a rapporté un risque à 60 % après 50 années de diabète dans une cohorte suivie depuis l'enfance. L'autofluorescence cutanée, corrélée à la concentration tissulaire des produits de la glycation avancée, est un marqueur de mémoire métabolique élevé chez les diabétiques et chez les insuffisants rénaux même sans diabète. L'autofluorescence et le risque de complications vasculaires extrarénales sont particulièrement élevés chez les diabétiques insuffisants rénaux, et les relations entre autofluorescence et complications vasculaires du diabète ne sont plus retrouvées dans cette population.

La question des implications de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques est vaste : le diabète est la seconde cause d'insuffisance rénale chronique de stade 5 traitée par hémodialyse ou transplantation rénale, après les maladies vasculaires. Les aspects cliniques de la néphropathie diabétique et ses conséquences pronostiques et thérapeutiques sont riches. Nous n'allons pas les envisager de façon exhaustive, mais plutôt aborder quelques points intéressants :

  • sur le plan diagnostique : la définition de la maladie rénale chronique diabétique (diabetic kidney disease), qui nécessite une estimation de la fonction rénale. Nous discuterons de l'importance que la littérature récente accorde de plus en plus aux formes normoalbuminuriques ;
  • sur le plan pronostique : la valeur accordée à cette maladie rénale chronique comme marqueur de risque cardiovasculaire, et, dans ce contexte, l'intérêt et les limites de la mesure de l'autofluorescence cutanée. Réflétant l'accumulation tissulaire des produits de la glycation avancée (Advanced Glycation End-products [AGE], souvent fluorescents), ce marqueur de mémoire glycémique est en effet également augmenté en cas d'insuffisance rénale, même sans diabète.

Implications diagnostiques

La définition de la maladie rénale diabétique repose sur une excrétion urinaire d'albumine ou une baisse du débit de filtration glomérulaire (DFG). Pour l'albuminurie, le recueil des urines des 24 heures n'est plus nécessaire, et le rapport albuminurie/créatininurie sur un échantillon a des performances diagnostiques suffisantes, avec pour seuil de positivité 2,5 mg/­mmol de créatininurie chez les hommes et 3,5 mg/mmol chez les femmes, ce qui devrait faciliter le dépistage. Pour la fonction rénale, le seuil habituellement utilisé est un DFG inférieur à 60 ml/mn/1,73 m2, où commencent les restrictions à l'usage de certains médicaments (la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants par exemple). Cependant, un DFG entre 60 et
89 ml/­mn/1,73 m2 est déjà une altération significative correspondant au stade 1 de la maladie rénale chronique (MRC). Un jeune diabétique de type 1 (DT1) au stade 1 de la MRC doit être considéré comme atteint d'une néphropathie diabétique.

Quelle équation utiliser pour estimer le débit de filtration glomérulaire ?

L'estimation du DFG est cruciale ; or, une certaine confusion est engendrée par les comptes-rendus d'analyses biologiques, qui l'expriment de façon variée : formule de Cockcroft et Gault, équation de la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease EPIdemiology). Ces 2 dernières équations estiment le DFG à partir de la créatininémie et de paramètres associés à la production de créatinine, donc liés à la masse musculaire : âge, sexe, ethnie (figure 1). La formule de Cockcroft et Gault donne une estimation de la clairance de la créatinine, ce qui n'est pas la même chose que le DFG ; elle ne doit plus être utilisée. Elle est d'autant plus erronée que, en cas du surpoids – particulièrement fréquent chez les diabétiques –, elle surestime la clairance de la créatinine (1). Les performances diagnostiques de l'équation de la MDRD sont meilleures, mais, comme elle a été bâtie à partir de l'analyse statistique de la population des sujets insuffisants rénaux inclus dans l'étude de la Modification of Diet in Renal Disease, elle sous-estime nettement les DFG normaux. En effet, la relation entre créatininémie et fonction rénale n'est pas la même en l'absence d'insuffisance rénale, au cours de laquelle la part relative de la sécrétion tubulaire de créatinine est accrue.

Pour corriger cette sous-estimation, l'équation CKD-EPI est différente en cas de créatininémie basse (≤ 62 µmol/l chez la femme et ≤ 80 μmol/l chez l'homme). Cette correction est valide : un tiers des sujets classés 3a (DFG : 45-59 ml/mn/1,73 m2) par l'équation MDRD passent au stade 2 (DFG : 60-89 ml/mn/1,73 m2) avec l'équation CKD-EPI, et ces sujets ont réellement un risque de mortalité cardiovasculaire ou d'insuffisance rénale terminale plus faible (respectivement − 27 et − 51 %) dans les années suivantes (2). Malgré sa complexité accrue, l'équation CKD-EPI est à préférer à celle de la MDRD : elle est plus précise pour le chiffre de DFG et prédit mieux le devenir des patients. Il y a cependant des limites à cette supériorité. D'abord, le gain de précision ne concerne que les sujets dont la fonction rénale est normale ou sub­normale ; or, ce ne sont pas ceux chez qui la fonction rénale est la plus importante à connaître en pratique. Chez les sujets diabétiques, ou âgés, l'équation CKD-EPI ne prédit pas mieux l'insuffisance rénale terminale que l'équation MDRD ; le gain de prédiction ne concerne que la mortalité (2). Ensuite, la meilleure précision aux valeurs hautes de DFG pouvait laisser espérer que l'équation CKD-EPI permette de diagnostiquer l'hyperfiltration glomérulaire au cours du diabète, où elle a probablement une valeur pronostique. La mortalité est plus élevée chez les sujets dont le DFG est estimé comme haut par l'équation CKD-EPI (2), mais il est difficile de distinguer l'effet de l'hyperfiltration, du mauvais état nutritionnel que peut traduire une créatininémie basse. Cette distinction peut être importante chez les patients diabétiques de type 2 (DT2), qui ont fréquemment une sarcopénie. Aucune équation ne permet aujourd'hui un diagnostic fiable d'hyperfiltration glomérulaire (3), même si une étude a accordé une bonne valeur à l'équation CKD-EPI pour ce diagnostic chez les sujets chinois (4).

Insuffisance rénale normoalbuminurique

L'estimation systématique du DFG chez les sujets diabétiques a conduit à isoler une forme nouvelle de maladie rénale chronique, la forme normoalbuminurique. On pouvait penser que ces formes correspondaient à des diagnostics erronés chez des sujets dont la fonction rénale normale était sous-estimée par l'équation de la MDRD, mais nous avons montré que l'estimation du DFG a en fait de meilleures performances en l'absence de protéinurie (5) : même si elle est en général moins prononcée, les sujets diabétiques porteurs de maladie rénale chronique normoalbuminurique ont réellement une insuffisance rénale. Deux articles récents de l'équipe de Penno, dans Diabetologia, soulignent l'importance de ces formes normoalbuminuriques. Chez 777 sujets DT1, ces auteurs ont montré que la majorité (58,6 %) des insuffisances rénales (DFG < 60 ml/mn/1,73 m2) sont normoalbuminuriques (ACR [Albumin Creatinine Ratio] < 3,4 mg/mmol). Dans les cas d'insuffisance rénale débutante (DFG : 60-74 ml/mn/1,73m2), les formes normo­albuminuriques sont très majoritaires (88,7 %). Ces maladies rénales chroniques normoalbuminuriques sont liées à l'âge et à l'hypertension artérielle, mais, à la différence des formes albuminuriques, elles ne sont pas associées à la durée ni au déséquilibre du diabète, ce qui suggère des mécanismes de progression différents (6). Sur 15 773 sujets DT2 italiens, 17,3 % sont insuffisants rénaux, dont la majorité (54,6 %) sont aussi normoalbuminuriques. Leur mortalité à 7 ans est accrue, de façon similaire (× 1,5) à celle des sujets albuminuriques non insuffisants rénaux, avec une mortalité multipliée par 2 chez les sujets à la fois insuffisants rénaux et albuminuriques (7). Ces sujets normo­albuminuriques partagent avec les autres certains facteurs de mortalité : présence d'une maladie cardiovasculaire, HDL-cholestérol bas et… albuminurie (dans les valeurs hautes de la normale) ; mais les marqueurs d'atteinte microvasculaire : rétinopathie et exposition à l'hyperglycémie chronique, ne sont des facteurs de surmortalité que dans le groupe des patients albuminuriques. Là encore, des mécanismes différents sont donc à l'œuvre dans ces formes normoalbuminuriques, qui paraissent donc bien constituer un phénotype distinct, et jusqu'ici négligé, alors qu'il paraît majoritaire. Les résultats mis en évidence par Penno et al. sont confirmés par ceux de la National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES) : les insuffisances rénales normoalbuminuriques concernaient 6,6 % des diabétiques américains en 1988-1994, et 10,1 % en 2007-2010, et la mortalité a augmenté de 50 % chez ces patients, ce qui appelle de nouvelles stratégies thérapeutiques (8).

Implications pronostiques

On considère classiquement qu'un tiers des patients diabétiques finissent par présenter une atteinte rénale, qui marque puissamment le risque cardiovasculaire et la mortalité. En 2009, les résultats du suivi de la cohorte FinnDiane étaient très concluants sur ce point : 62 % des patients finlandais DT1 étaient normoalbuminuriques, et leur espérance de vie était dans ce cas similaire à celle de la population générale (9). Depuis, les résultats de plusieurs registres et cohortes ont obligé à revoir cette idée. D'abord, les données du registre suédois montrent que les mieux équilibrés des DT1 (hémoglobine glyquée [HbA1c] ≤ 6,9 %), et même les normoalbuminuriques, ont une mortalité doublée, voire triplée, par rapport à la population générale (10). Ensuite, les analyses plus récentes de FinnDiane rapportent également un risque cardiovasculaire en l'absence d'atteinte rénale, chez les sujets qui ont une rétinopathie sévère (11). Enfin, 60 % des enfants DT1 suivis à Pittsburgh depuis les années 1960 ont fini par présenter une insuf­fisance rénale terminale (12) : après 50 années de DT1, seuls 12 % des sujets étaient indemnes de toute atteinte rénale. Ce résultat catastrophique n'est probablement pas généralisable. Il contraste avec ceux des pays scandinaves : 5,3 % d'insuffisance rénale terminale après 40 ans de diabète en Norvège, 7 % après 30 ans en Finlande, 5,6 % après 40 ans en Suède. Un point commun positif à toutes ces études, y compris celle de Pittsburgh, est la réduction de l'incidence de l'insuffisance rénale terminale chez les DT1 depuis les années 1980. Chez les patients DT2, l'étude UKPDS 64 souligne que la présence d'une néphropathie diabétique, en particulier dès le stade de l'albuminurie, est le reflet d'un risque cardio­vasculaire tel que le taux de mortalité excède le taux de progression de la maladie rénale chronique (13).

Diabète, insuffisance rénale et autofluorescence cutanée

L'autofluorescence (AF) cutanée occupe une place particulière dans la relation entre diabète, atteinte rénale et risque de complications. Le principe de cette mesure est le suivant : lorsqu'on éclaire la peau avec une lumière de longueur d'onde adaptée, elle réfléchit cette lumière avec une intensité qui varie selon sa composition moléculaire. La plupart des AGE sont fluorescents et influencent la mesure de l'AF. Un appareil d'AF comporte une source lumineuse, une fenêtre d'application à la peau, et un détecteur qui mesure la lumière réfléchie. Nous utilisons l'AGE-Reader™, disponible en France (figure 2). La mesure de l'AF est simple, rapide, indolore et sans danger, mais elle n'est pas possible sur les peaux très pigmentées.

L'AF est corrélée avec la concentration des AGE mesurée sur biopsie cutanée chez des patients diabétiques et chez des hémo­dialysés (14). Le coefficient de corrélation avec la concentration cutanée en pentosidine, un AGE fluorescent, est significatif : r = 0,55. Le renouvellement des protéines cutanées est très lent : 20 années pour le collagène. L'AF pourrait donc être un reflet de l'hyper­glycémie moyenne des dernières années, associé aux complications chroniques du diabète : un marqueur de “mémoire métabolique”. Nous avons montré, chez les sujets âgés de la cohorte 3C (étude des Trois Cités : Bordeaux, Dijon, Montpellier), que l'AF était corrélée à la glycémie et à l'HbA1C mesurées 10 années auparavant, et non aux dosages réalisés concomitamment à la mesure de l'AF (15). L'AF était aussi associée à la présence d'une maladie rénale chronique chez ces sujets.

Chez les sujets DT1, l'HbA1C au moment de la mesure n'est pas significativement corrélée à l'AF, mais la moyenne des HbA1C des dernières années l'est (16). Chez ces patients, l'AF mesurée en 2009 est associée à la présence ultérieure d'une neuropathie diabétique et d'une dégradation de la fonction rénale en 2013, et aux nouveaux événements cardio­vasculaires en 2016 (17), comme l'illustre la courbe de survie sur la figure 3. Chez les sujets DT2 de la cohorte ZODIAC, l'AF est associée au risque de neuropathie et de micro­albuminurie à 3 ans (18). L'AF apporte également une information significative sur le risque d'événement cardiovasculaire, même après la prise en compte du score de l'équation de l'UKPDS.

L'AF est élevée en cas d'insuffisance rénale, comme on pouvait s'y attendre, car les AGE et leurs précurseurs sont éliminés par voie rénale. La relation entre AF et fonction rénale est forte ; par exemple, elle s'élève rapidement, en quelques jours, au cours d'une insuffisance rénale aiguë (19). La figure 4 montre le niveau d'AF en fonction du DFGe (formule CKD-EPI), chez nos patients DT2 (20). Pour nos patients DT1, le principal déterminant de l'élévation de l'AF sur 4 années de suivi est l'existence initiale d'une insuffisance rénale : c'est seulement chez les sujets non insuffisants rénaux que l'on arrive à distinguer l'effet favorable du traitement du diabète par une pompe externe sur la progression de l'AF.

Cette élévation liée à l'insuffisance rénale renforce sûrement la valeur de l'AF comme prédicteur d'une atteinte rénale et d'événements cardiovasculaires au cours du diabète, bien établie comme nous l'avons vu. En revanche, elle trouble la relation entre l'AF et les conséquences de l'exposition chronique à l'hyper­glycémie : les patients insuffisants rénaux chroniques ont des valeurs d'AF élevées, et ne présentent pas de rétinopathie diabétique quand ils ne sont pas diabétiques. Dans la cohorte ZODIAC, l'AF ne prédit pas significativement la rétinopathie diabétique (18), ce qui a été attribué à sa très faible incidence chez des sujets DT2 récents et bien équilibrés, mais ce défaut de prédiction peut avoir une autre explication. Chez nos patients DT2, les insuffisants rénaux ont les valeurs d'AF et la prévalence de rétinopathie les plus fortes, mais sans relation entre elles : la relation entre AF et rétinopathie diabétique n'est significative qu'en l'absence d'insuffisance rénale (21). Ces données suggèrent que le mécanisme par lequel s'accumulent les AGE, sûrement différent en cas de diabète et d'insuffisance rénale, est déterminant pour leur toxicité microvasculaire.■


FIGURES

Références

1. Rigalleau V, Lasseur C, Perlemoine C et al. Cockcroft-Gault formula is biased by body weight in diabetic patients with renal impairment. Metabolism 2006;55:108-12.

2. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M et al. Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA 2012;307:1941-51.

3. Gaspari F, Ruggenenti P, Porrini E et al. The GFR and GFR decline cannot be accurately estimated in type 2 diabetics. Kidney Int 2013;84:164-73.

4. Zhao F, Zhang L, Lu J et al. The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation improves the detection of hyperfiltration in Chinese diabetic patients. Int J Clin Exp Med 2015;8:22084-97.

5. Rigalleau V, Lasseur C, Raffaitin C et al. Normoalbuminuric renal-insufficient diabetic patients: a lower-risk group. Diabetes Care 2007;30:2034-9.

6. Penno G, Russo E, Garofolo M et al. Evidence for two distinct phenotypes of chronic kidney disease in individuals with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2017;60:1102-13.

7. Penno G, Solini A, Orsi E et al. Non-albuminuric renal impairment is a strong predictor of mortality in individuals with type 2 diabetes: the Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Italian multicentre study. Diabetologia 2018;61:2277-89.

8. Kramer H, Boucher RE, Leehey D et al. Increasing mortality in adults with diabetes and low estimated glomerular filtration rate in the absence of albuminuria. Diabetes Care 2018;41:775-81.

9. Groop PH, Thomas MC, Moran JL et al. The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes 2009;58:1651-8.

10. Lind M, Svensson AM, Kosiborod M et al. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med 2014;371:1972-82.

11. Gordin D, Harjutsalo V, Tinsley L et al. Differential association of microvascular attributions with cardiovascular disease in patients with long duration of type 1 diabetes. Diabetes Care 2018;41:815-22.

12. Costacou T, Orchard TJ. Cumulative kidney complication risk by 50 years of type 1 diabetes: the effects of sex, age, and calendar year at onset. Diabetes Care 2018;41:426-33.

13. Adler A, Stevens RJ, Manley SE et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-32.

14. Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia 2004;47:1324-30.

15. Rajaobelina K, Cougnard-Gregoire A, Delcourt C et al. Autofluorescence of skin advanced glycation end products: marker of metabolic memory in the elderly population. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015;70:841-6.

16. Genevieve M, Vivot A, Gonzalez C et al. Skin autofluorescence is associated with past glycemic control and complications in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab 2013;39:349-54.

17. Blanc-Bisson C, Velayoudom-Cephise FL, Cougnard-Gregoire A et al. Skin autofluorescence predicts major adverse cardiovascular events in patients with type 1 diabetes: a 7-years follow-up study. Cardiovasc diabetol 2018;17:82.

18. Gerrits EG, Lutgers HL, Kleepstra N et al. Skin autofluorescence: a tool to identify type 2 diabetic patients at risk for developing microvascular complications. Diabetes Care 2008;31:517-21.

19. Lavielle A, Rubin S, Boyer A et al. Skin autofluorescence in acute kidney injury. Crit Care 2017;21:24.

20. Rigalleau V, Cougnard-Gregoire A, Nov S et al. Association of advanced glycation end products and chronic kidney disease with macroangiopathy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2015;29:270-4.

21. Bentata R, Cougnard-Grégoire A, Delyfer MN et al. Skin autofluorescence, renal insufficiency and retinopathy in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2017;31:619-23.

Liens d'interêts

S. Rubin, C. Combe, L. Blanco, P. Poupon, K. Mohammedi et V. Rigalleau déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

auteurs
Dr Sébastien RUBIN

Médecin, Néphrologie, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Laurence BLANCO-BAILLET

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Hôpital Haut-Lévêque, Pessac, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Kamel MOHAMMEDI

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Vincent RIGALLEAU

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Hôpital Haut-Lévêque, Pessac, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Endocrinologie
thématique(s)
Diabète
Mots-clés