Dossier

Leucémie lymphoïde chronique

Mis en ligne le 28/02/2022

Auteurs : Pr Romain Guièze

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Les thérapies ciblées inhibitrices de la Bruton tyrosine kinase (BTK) et de la protéine Bcl-2 ont transformé la prise en charge des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Cette édition 2021 de l'ASH a principalement été marquée par les résultats évaluant les associations de ces thérapies dès le traitement de 1re ligne, et par la place croissante de la maladie résiduelle (MRD) dans l'évaluation des réponses. De nouvelles molécules non covalentes viennent aussi enrichir la classe des inhibiteurs de BTK (iBTK). Enfin, le SARS-CoV-2 était encore de la partie, tant dans l'organisation hydride de l'ASH que dans le programme des sessions consacrées à la LLC, exemple clé de l'altération de la réponse vaccinale dans les hémopathies lymphoïdes B.

Prise en charge dans le traitement de 1re ligne

Inhibiteurs de BTK

Les iBTK sont disponibles dès la 1re ligne et sont représentés en France par l'ibrutinib (Ibr) et l'acalabrutinib (Aca) pour la LLC. Des essais de phase III avaient déjà montré leur supériorité dans le traitement de 1re ligne en termes de survie sans progression (SSP) comparativement à divers schémas d'immunochimiothérapie (ICT). En particulier, ­l'essai ALLIANCE avait montré que Ibr ou l'association Ibr + rituximab (Ibr-R) s'avéraient liés à une SSP plus longue que l'association bendamustine + rituximab (BR) dans une population de 549 patients âgés de plus de 65 ans, présentant ou non une délétion 17p [1]. Les données plus matures avec un suivi médian de 55 mois présentées à l'ASH 2021 [2] retrouvent une SSP à 4 ans de 76 % pour Ibr ou Ibr-R et de 47 % pour BR (p < 0,0001), mais sans effet sur la survie globale (SG). Le bénéfice est clair pour les groupes à haut risque (altération de TP53, IGVH non mutées del(11q) et caryotype comportant plus de 3 anomalies), mais il demeure non significatif chez les patients présentant un statut IGVH muté. Dans le groupe traité par Ibr, il émerge un effet défavorable du nombre d'anomalies cytogénétiques mais pas d'effet du statut TP53. Le risque des effets ­indésirables classiques des iBTK reste croissant au cours du temps et, à 36 mois, atteint en particulier 19 % pour la fibrillation atriale tous grades confondus.

Comme l'Aca, le zanubrutinib (Zan) est un iBTK de 2e génération qui dispose d'une spécificité plus importante pour BTK que l'Ibr. Le Zan a été évalué en 1re ligne versus BR dans l'essai de phase III rando­misé SEQUOIA chez 479 patients âgés de plus de 65 ans ou inéligibles à l'association ­fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (FCR) et sans délétion 17p [3]. Avec un suivi médian de 26,2 mois, la SSP à 2 ans est significativement plus longue avec le Zan (85,5 %) qu'avec BR (69,5 %), mais la SG demeure similaire. Ce bénéfice est observé dans les sous-groupes préétablis, en dehors des statuts IGVH mutés. La fibrillation atriale concerne seulement 3,3 % des patients du bras Zan et 2,6 % des patients du bras BR ; l'hypertension artérielle (tous grades) est observée chez 14,6 % des patients du bras Zan versus 10,6 % des patients du bras BR.

Ces données confirment le bénéfice des iBTK en traitement de 1re ligne en termes de SSP, en dehors des statuts IGVH muté. Ces approches de traitement continu sont très nettement efficaces pour les patients présentant une altération de TP53. L'intérêt de l'association au rituximab n'est pas évident. Le profil de tolérance peut varier selon le type d'iBTK. Une meilleure tolérance des iBTK pourrait enfin résulter de leur utilisation en durée fixe, telle qu'évaluée actuellement pour l'Aca en France dans l'essai STAIR du FILO (NCT04963946).

Associations entre iBTK et vénétoclax

L'association d'un iBTK et d'un inhibiteur de BCL2 (iBCL2), le vénétoclax (Ven) étant à ce jour le seul représentant disponible, est soutenue par plusieurs rationnels scientifiques solides. Leur mode d'action distinct engendre des profils de toxicité tout à fait différents et une efficacité synergique. Il a notamment été montré que l'inhibition de BTK favorisait le passage des cellules de LLC vers un statut plus prompt à subir l'apoptose, telle que celle induite par le Ven (mitochondrial priming) [4]. L'inhibition de BTK permet également une chasse ganglionnaire rendant les cellules de LLC plus disponibles et accessibles à l'action du Ven, capable d'assurer une nette clairance myélosanguine.

L'association la plus documentée cette année est l'association Ibr + Ven. L'essai de phase II CAPTIVATE a évalué ce schéma selon 2 modalités : arrêt après une durée fixe de 15 mois, ou poursuite selon l'obtention d'une MRD indétectable (MRDi, définie ici comme < 10–4 dans la moelle et le sang en cytométrie en flux) (figure 1). Au total, 58 % des patients obtiennent une MRDi à 15 mois. Une actualisation avec un suivi de 38,2 mois du bras adapté en fonction de la MRD a été rapportée [5]. Aucun bénéfice à la poursuite de l'Ibr (versus placebo) ne se dessine chez les patients avec une MRDi confirmée à 15 mois en termes de survie sans maladie (SSM) (rechute en MRD, progression ou décès) à 2 ans (100 % avec Ibr versus 95 % avec le placebo ; p = 0,16). Les patients qui n'ont pas de MRDi confirmée à 15 mois ont été randomisés entre Ibr et Ibr-Ven, sans effet numérique sur la SSP à 3 ans (96,7 % dans les 2 bras). Les taux de rémission complète et de MRDi augmentent en revanche au cours du temps dans les 2 bras de traitement. L'incidence des fibrillations atriales est de 10 % dans la cohorte. Un effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose a concerné 6 % des patients après randomisation.

L'essai de phase III randomisé GLOW a comparé l'association Ibr-Ven d'une durée fixe de 15 mois versus une ICT par obinutuzumab (G) + chlorambucil (Clb) chez des patients âgés de 65 ans et plus ou présentant des comorbidités (CIRS > 6 ou clairance de la créatinine < 70 mL/min) et quel que soit le statut TP53. Les données de suivi de la MRD ont été présentées [6]. Avec un suivi de 34,1 mois, la SSP, objectif principal de l'étude, est de 80,5 % pour Ibr-Ven et de 35,8 % pour G-Clb à 30 mois. La MRD évaluée par NGS (next-generation sequencing) 3 mois après la fin du traitement révèle également un effet supérieur de l'association Ibr-Ven (MRD < 10–4 dans la moelle osseuse pour 51,9 % des patients du bras Ibr-Ven versus 17,1 % pour ceux du bras G-Clb). Ce bénéfice semble cependant particulièrement clair en cas de statut IGVH non muté. Après la fin du traitement (évaluation à 12 mois), le niveau de réponse et la MRD restent contrôlés dans le bras Ibr-Ven puisque 84,5 % des patients maintiennent une MRD < 10–4. À l'inverse, davantage de patients perdent leur réponse dans le bras G-Clb et seuls 31,7 % gardent une MRD < 10–4. Ainsi, à niveau de MRD comparable (< 10–4), le taux de SSP reste mieux maintenu avec Ibr-Ven qu'avec G-Clb, et le niveau de MRD n'a pour l'instant pas d'impact sur la SSP dans le bras Ibr-Ven. Outre la limite de sensibilité des techniques de MRD, une explication pourrait être que la fréquence de progression ganglionnaire est plus importante sous G-Clb que sous Ibr-Ven, et ce, malgré un niveau de MRD comparable.

Les premières données de l'essai français de phase II randomisé ERADIC du FILO ont été présentées par A.S. Michallet [7]. Le schéma Ibr-Ven y est comparé au FCR, constituant l'association d'ICT de référence des sujets jeunes, au sein d'une population de 120 patients de pronostic intermédiaire. Ce dernier est défini par un statut IGVH non muté ou muté subset 2, une délétion 11q ou un caryotype complexe, et l'absence d'altération de TP53. L'association Ibr-Ven est administrée pour une durée dépendant du niveau de MRD (figure 2). L'objectif principal est le taux de patients avec une MRD < 10–4 au mois 27 (M27). L'analyse préliminaire présentée a porté sur les résultats obtenus chez les 60 patients ayant atteint M9. Avec un suivi médian de 11 mois, 25 effets indésirables graves ont été notés dans bras FCR et 15 dans le bras Ibr-Ven. Parmi les 54 patients évaluables à M9, 71 % des patients du bras FCR et 42 % des patients du bras Ibr-Ven obtiennent une MRD < 10–4 dans la moelle osseuse. Les taux de réponse complète (RC) + RCi sont respectivement de 50 % dans le bras FCR et de 64 % dans le bras Ibr-Ven. Ces données demandent à être actualisées pour établir le bénéfice de Ibr-Ven, mais elles révèlent déjà l'importance de la durée du traitement pour l'évaluation de la réponse thérapeutique à Ibr-Ven.

L'association Ibr-Ven est probablement une référence à venir dans le traitement de 1re ligne de la LLC. Elle permet des réponses très profondes chez plus de la moitié des patients et une SSP supérieure à celle obtenue avec G-Clb chez les sujets âgés. L'essai ERADIC tentera de démontrer son intérêt par rapport au FCR. Il reste à définir les modalités d'utilisation de la MRD pour déterminer la durée du traitement et définir les meilleures approches en cas de MRD persistante. L'association Zan-Ven est en cours d'évaluation chez les patients avec délétion 17p (bras D de l'essai SEQUOIA [NCT03336333]) [8].

Associations entre iBTK, vénétoclax et anticorps monoclonal anti-CD20

À la suite des observations de l'essai CLL14 [9], l'association G-Ven est devenue une référence dans le traitement de 1re ligne et dispose d'une AMM sans procédure de ­remboursement à ce jour en France. Ce schéma d'une durée fixe de 1 an avait été évalué comme étant plus efficace que G-Clb chez les sujets âgés ou présentant des comorbidités, en termes de SSP (74 % à 4 ans pour G-Ven et 35,4 % pour G-Clb ; p < 0,0001) et permettait aussi des réponses très profondes (MRD < 10–4 dans la moelle osseuse en fin de traitement pour 56,9 % des patients) [10]. Ce schéma semblait particulièrement efficace chez les patients présentant un statut IGVH muté.

Cette association a été évaluée comparativement à une ICT du sujet jeune et à un schéma de triplette associant obinutuzumab + vénétoclax + ibrutinib (GIVe) dans l'étude GAIA (CLL13) du groupe allemand [11, 12]. Cet essai de phase III a randomisé 926 patients en 1re ligne dans 4 bras de traitement : ICT par 6 cycles de FCR ou BR (selon l'âge supérieur ou inférieur à 65 ans), R-Ven (12 cycles), G-Ven (12 cycles) et GIVe (12 cycles), bras dans lequel l'Ibr pouvait être poursuivi 2 ans en fonction de la MRD. La population d'étude était constituée de sujets jeunes sans comorbidités (CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) < 6 et fonction rénale normale) et sans altération de TP53. L'étude disposait de 2 objectifs principaux : l'obtention d'une MRDi (< 10–4) dans le sang au mois 15 et la SSP. Ce dernier objectif n'a pas été rapporté pour l'instant du fait du faible nombre d'événements. Le suivi médian est de 27,9 mois. Les principaux résultats sont décrits dans le tableau [11]. Le traitement a été complet pour plus de 90 % des patients des bras R-Ven et G-Ven. Une réduction de dose a concerné 36,5 % des patients du bras GIVe. L'objectif principal de l'étude concernant la MRD a été atteint puisqu'une MRDi a été observée chez 52 % des patients du bras ICT contre 92,2 % des patients du bras GIVe (p < 0,0001), 86,5 % des patients du bras G-Ven (p < 0,0001) et 57 % des patients du bras R-Ven (non significatif). Des analyses utilisant des techniques plus sensibles (cytométrie en flux hautement sensible ou NGS) révèlent que davantage de patients atteignent des taux de MRD < 10–5 ou < 10–6 dans les bras G-Ven ou GIVe [12]. Ces analyses suggèrent également que GIVe bénéficierait particulièrement aux patients ayant un statut IGHV non muté pour lesquels G-Ven serait moins satisfaisant. Le taux de RC selon l'iwCLL est également supérieur dans les bras G-Ven et GIVe. En termes de toxicité, la plus fréquente est la neutropénie (> grade 2) avec un taux de neutropénie fébrile plus important dans le bras ICT (11,1 %), mais un taux d'infections plus élevé dans le bras GIVe (22,1 %). L'incidence des saignements et des fibrillations atriales est limitée mais plus importante dans le bras GIVe (le seul contenant l'Ibr).

Prise en charge des patients porteurs d'une altération de TP53

Les patients porteurs d'une altération de TP53 par le biais d'une délétion 17p et/ou une mutation du gène TP53 présentent classiquement un ­pronostic défavorable et ont, les premiers, bénéficié de l'émergence des thérapies ciblées. Les schémas de traitement continu par iBTK en 1re ligne (jusqu'à progression ou toxicité inacceptable) semblent efficaces et constituent une attitude adoptée. Des schémas permettant des réponses plus profondes, tel Ibr-Ven, pourraient s'avérer intéressants. Peu de données prospectives sont néanmoins disponibles puisque encore trop peu d'études se focalisent sur cette population minoritaire. Un travail rétrospectif du MD Anderson Cancer Center a porté sur une série de 140 patients présentant une altération de TP53 et traités en 1re ligne par iBTK (n = 101) ou par iBTK + Ven (n = 39) [13]. Le suivi médian est de 3,7 ans. Le traitement par iBTK semble efficace quel que soit le type d'altération de TP53 et quelle que soit la taille du clone atteint. Ce travail note que près de 25 % des ­progressions sont représentées par la survenue d'un syndrome de Richter. La SSP médiane est estimée à 6,6 ans, et la SG à 4 ans est de 84,4 %. Ce travail montre que la SSP à 4 ans est plus importante chez les patients traités par iBTK-Ven, schéma de durée limitée (90,8 %), que chez les patients traités par iBTK seul en continu (66,5 %) (p = 0,018). Ces ­données rétrospectives méritent d'être confirmées, mais révèlent que le schéma iBTK-Ven de durée fixe, permettant des réponses profondes, pourrait finalement être le plus avantageux chez les patients porteurs d'une altération de TP53.

Prise en charge des patients en situation de rechute ou réfractaires

Les schémas de traitement de rechute doivent évidemment tenir compte du type de traitement des lignes antérieures. Avec le développement thérapeutique dans la LLC, cette population devient de plus en plus diverse, mais il manque clairement une option valide pour les patients préalablement exposés et/ou résistants aux iBTK et au vénétoclax.

Comme en 1re ligne, l'association Ibr-Ven en rechute a également été évaluée. Le groupe HOVON s'est intéressé à la meilleure approche en cas de MRDi (< 10–4 en cytométrie en flux) après 15 cycles de Ibr-Ven, en comparant dans un essai de phase II randomisé un schéma ibrutinib en entretien versus un schéma observation et reprise de Ibr-Ven en cas de progression clinique (critères iwCLL) ou en cas de progression de la MRD (MRD > 10–3 et MRD > 10–2 après 1 mois) [14]. À 15 mois de Ibr-Ven, une moitié (50 %) des patients présente une MRDi dans le sang (37 % dans la moelle). Le taux de RC est de 64 %, sans impact des facteurs pronostiques génétiques (statut TP53, statut IGVH, caryotype complexe). Dans le bras observation (48 patients), 34 (71 %) et 26 (54 %) patients présentent une MRDi dans le sang et la moelle, respectivement. L'objectif principal de cet essai est atteint : la SSP à 12 mois est de 98 % dans le bras observation. La communication ne détaillait malheureusement pas les traitements antérieurs.

Le développement des inhibiteurs non covalents de BTK est très attendu, car ces molécules ne se fixent pas sur le résidu C481 de BTK et sont donc capables d'agir même chez les patients porteurs de mutations de résistance aux inhibiteurs covalents (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib). A. Mato (du Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a présenté les résultats de l'essai de phase I/II [15] concernant les 261 patients présentant une LLC et qui avaient déjà reçu un inhibiteur covalent. Une mutation C481 de BTK est observée chez 43 % d'entre eux. Le taux de réponse globale est de 68 % (RC dans 1 % des cas). Avec un suivi de 9,4 mois, la SSP médiane n'est pas atteinte dans l'ensemble de la population étudiée, mais est de 18 mois chez les patients doubles réfractaires (iBTK et vénétoclax). La tolérance semble aussi satisfaisante puisque seuls 2 % des patients ont présenté une fibrillation auriculaire, et 7 %, une hypertension artérielle. Seuls 1 % des patients ont arrêté pour intolérance. Une autre molécule (MK-1026, anciennement ARQ-531) en cours de développement [16] permettrait un taux de réponse globale de 57,9 % (suivi de 4,6 mois) dans la même situation.

Vaccination contre le SARS-CoV-2

L'ASH 2021 a bien sûr été l'occasion d'évoquer la pandémie et l'apport de la vaccination, dont l'efficacité peut être limitée dans la LLC, l'altération de l'immunité cellulaire et humorale étant une caracté­ristique marquante de cette hémopathie. Ces patients présentent un risque très élevé de forme grave et, naturellement, une stratégie vaccinale par vaccin à ARN messager a été menée rapidement.

Une importante étude française du FILO incluant 530 patients, rapportée par C. Bagacean [17] a évalué la réponse humorale après vaccination par BNT162b2 et mRNA-1273 : 40 % des patients n'avaient pas eu de traitement, 34 % étaient sous traitement et 26 % avaient été préalablement traités pour la LLC. Seuls 27 % répondent après la 1re dose, et 52 % après la 2e dose. La réponse est significativement plus rare chez les patients en cours de traitement (15 % après la 1re dose et 22 % après la 2e dose). La réponse semble plus favorable sous vénétoclax en monothérapie (52 %) que pour d'autres schémas (22 % pour iBTK, 0 % pour R-Ven et 0 % pour Ibr-Ven). Un total de 35 % des patients mauvais répondeurs après la 2e dose répondent à la 3e. Tous les patients qui avaient eu le ­Covid-19 obtiennent une réponse vaccinale humorale.

Une étude israélienne s'est intéressée à la réponse cellulaire T à la vaccination par le BNT162b2 [18]. Cette évaluation était fondée sur la stimulation de lymphocytes T in vitro et la détection de la production d'interféron gamma. Parmi les 68 patients étudiés, 28 % n'avaient pas eu de traitement, 46 % étaient en cours de traitement et 36 % avaient été préalablement traités ; 74 % étaient séronégatifs. Ce travail montre que seuls 32 % développent une réponse immunitaire T, avec une influence péjorative du score CIRS. Une réponse T peut survenir en l'absence de réponse humorale, mais il existe une corrélation entre le taux d'anticorps et l'intensité de la réponse T.

Il conviendra de préciser l'impact clinique de ces mauvaises réponses vaccinales sur l'incidence des formes graves. La solution alternative pour les mauvais répondeurs repose désormais sur des traitements prophylactiques par anticorps monoclonaux contre le SARS-CoV-2, qui sont à l'ordre du jour, mais ces derniers devront s'adapter aux évolutions actuelles et ultérieures du virus.

Conclusion

Le congrès de l'ASH 2021 a été marqué par l'émergence, dans le traitement de 1re ligne et en situation de rechute, de l'association Ibr-Ven, qui pourrait devenir un futur schéma de référence. La triplette GIVe est prometteuse, mais devra faire la preuve d'un bon rapport bénéfice/risque, et sa population cible reste à préciser. Les inhibiteurs non covalents de BTK seront un recours important chez les patients résistant à l'Ibr. La dysfonction immune de la LLC est une préoccupation croissante, altérant la réponse vaccinale et freinant les approches immunologiques (CAR, anticorps bispécifiques) dans cette hémopathie.■


FIGURES

Références

1. Woyach JA et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 2018;379:2517-28.

2. Woyach JA et al. Long-term results of ALLIANCE A041202 show continued advantage of ibrutinib-based regimens compared with bendamustine + rituximab (BR) chemoimmunotherapy. Blood 2021;138(Suppl.1):639.

3. Tam CS et al. SEQUOIA: results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib versus bendamustine + rituximab (BR) in patients with treatment-naïve (TN) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). Blood 2021;138(Suppl.1):396.

4. Deng J et al. Bruton’s tyrosine kinase inhibition increases BCL-2 dependence and enhances sensitivity to venetoclax in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2017;31:2075-84.

5. Ghia P et al. First-line treatment with ibrutinib (Ibr) + venetoclax (Ven) for chronic lymphocytic leukemia (CLL): 2-year post-randomization disease-free survival (DFS) results from the minimal residual disease (MRD) cohort of the phase 2 CAPTIVATE Study. Blood 2021;138(Suppl.1):68.

6. Munir T et al. First prospective data on minimal residual disease (MRD) outcomes after fixed-duration ibrutinib + venetoclax (Ibr+Ven) versus chlorambucil + obinutuzumab (Clb+O) for first-line treatment of CLL in elderly or unfit patients: the GLOW study. Blood 2021;138(Suppl.1):70.

7. Michallet AS et al. Preliminary results of the FILO phase 2 trial for untreated fit patients with intermediate risk chronic lymphocytic leukemia comparing ibrutinib + venetoclax (IV) versus FCR. Blood 2021;138(Suppl.1):641.

8. Tedeschi A et al. Zanubrutinib in combination with venetoclax for patients with treatment-naïve (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) with del(17p): early results from arm D of the SEQUOIA (BGB-3111-304) trial. Blood 2021;138(Suppl.1):67.

9. Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019;380:2225-36.

10. Al-Sawaf O et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 4 year follow-up analysis of the randomized CLL14 Study. Hematological Oncology, Wiley Online Library, 2021.

11. Eichhorst B et al. A randomized phase III study of venetoclax-based time-limited combination treatments (RVe, GVe, GIVe) versus standard chemoimmunotherapy (CIT: FCR/BR) in frontline chronic lymphocytic leukemia (CLL) of fit patients: first co-primary endpoint analysis of the international intergroup GAIA (CLL13) trial. Blood 2021;138(Suppl.1):71.

12. Fürstenau M et al. High resolution assessment of minimal residual disease (MRD) by next-generation sequencing (NGS) and high-sensitivity flow cytometry (hsFCM) in the phase 3 GAIA (CLL13) trial. Blood 2021;138(Suppl.1):72.

13. Cherng HJ et al. Retrospective single-institution analysis of patients with chronic lymphocytic leukemia with TP53 alterations treated first-line with Bruton’s tyrosine kinase inhibitor-based therapy. Blood 2021;138(Suppl.1):394.

14. Niemann CU et al. Venetoclax and ibrutinib for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2021;137:1117-20.

15. Mato AR et al. Pirtobrutinib, a next generation, highly selective, non-covalent BTK inhibitor in previously treated CLL/SLL: updated results from the phase 1/2 BRUIN study. Blood 2021;138(Suppl.1):391.

16. Woyach JA et al. Preliminary efficacy and safety of MK-1026, a non-covalent inhibitor of wild-type and C481S mutated Bruton tyrosine kinase, in B-cell malignancies: a phase 2 dose expansion study. Blood 2021;138(Suppl.1):392.

17. Bagacean C et al. Humoral response to mRNA vaccines BNT162b2 and mRNA-1273 Covid-19 in chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2021;138(Suppl.1):637.

18. Itchaki G et al. Cellular immune responses to BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2021;138(Suppl.1):638.

Liens d'interêts

R. Guièze déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Roche, AstraZeneca, Gilead, AbbVie et BeiGene.

auteur
Pr Romain GUIÈZE
Pr Romain GUIÈZE

Médecin
Hématologie
CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand
France
Contributions et liens d'intérêts