Dossier

Syndromes myéloprolifératifs

Mis en ligne le

Auteurs : Dr Laurence Legros

Lire l'article complet (pdf / 226,45 Ko)

Cette année, la part belle a encore été faite aux arrêts de traitements dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Mais les syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs (SMP) ne sont pas en reste avec les nouveaux inhibiteurs de JAK2.

Leucémie myéloïde chronique

Une session entière a été consacrée aux arrêts de traitement, qu'ils soient réalisés chez les enfants, chez les adultes traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de deuxième génération (ITK2G) ou bien chez les patients en échec d'un premier arrêt. Nos collègues japonais ont présenté les premiers résultats de l'arrêt du traitement chez 22 enfants (16 ans (extrêmes : 15-18) à l'inclusion), traités pour une LMC depuis 102 mois (63-136) et en réponse moléculaire RM4 depuis 53,5 mois (40-78) (Shima H et al., abstr. 25). Le taux de survie sans traitement (SST) à 12 mois est de 50 %, et ce sont les patients aux taux plasmatiques d'imatinib les plus bas au moment de l'arrêt qui ont eu le meilleur taux de SST (figure 1), ce qui recoupe les résultats de l'étude DESTINY (Clarck RE et al. Lancet Haematol 2017), qui montre que la décroissance de dose d'ITK sélectionne les meilleurs patients candidats à une stratégie d'arrêt.

L'actualisation de l'observatoire STOP 2G-TKI (Réa D et al., abstr. 30) a également été présentée. Cette étude a inclus 106 observations et confirme que les résultats de l'arrêt du traitement sont meilleurs chez les patients ayant reçu un ITK2G pour intolérance plutôt que pour résistance. Elle montre également que les patients qui sont toujours en RM4.5 3 mois après l'arrêt ont une excellente SST à 60 mois (73 versus 0 %) comparativement aux autres (figure 2).

Pour finir, les résultats de l'Observatoire national français concernant les seconds arrêts de traitements chez des patients en échec d'une première tentative et ayant de nouveau obtenu une RM4.5 ont été actualisés (Legros L et al., abstr. 28). Avec maintenant 106 patients inclus, cette étude montre que le taux de SST à 48 mois est de 33 % (figure 3). Le niveau de la réponse moléculaire à 3 mois après la première tentative d'arrêt et la durée de l'arrêt du traitement à la première tentative ont un impact sur la SST. À 48 mois, la SST est de 48 % pour les patients ayant arrêté leur traitement plus de 6 mois à la première tentative et de 27 % pour les autres.

Ces 2 observatoires ont également présenté chacun 1 cas de patient ayant développé une transformation blastique − lymphoblastique pour l'un et myéloïde pour l'autre − brutale et imprévisible, ce qui rappelle que cette stratégie d'arrêt doit encore être très encadrée du point de vue médical et biologique.

Les transformations blastiques (myéloïdes, lymphoïdes ou biphénotypiques) de LMC restent de pronostic très sombre, comme le rappelle l'étude MATCHPOINT (Copland M et al., abstr. 497), qui propose à ces patients une association de chimiothérapie (IDA-FLAG) et de ponatinib (30 mg/j) (2 cycles), puis soit une allogreffe, soit un traitement d'entretien par le ponatinib laissé au choix de l'investigateur. Actuellement, parmi les 16 patients évaluables, 3 sont décédés pendant l'induction et 11 ont obtenu une réponse hématologique ou cytogénétique. La survie à 1 an est de 46 %.

Finissons ce chapitre sur les LMC de manière plus optimiste avec les résultats de l'étude PETALS, qui confirment la supériorité de l'association nilotinib + interféron (IFN) (24 mois) sur le nilotinib seul en termes de réponses moléculaires RM4, M4.5 et RM5 (figure 4). Attendons maintenant les résultats des premiers arrêts de traitements, qui sont prévus après 2 ans de RM4.5. La toxicité est tout à fait acceptable, avec essentiellement un peu plus de thrombopénies de grade 3-4 dans le bras association (8 versus 2 %) et de complications immunes de grade 3-4 (5 versus 0 %). Les complications cardiovasculaires de grade 3-4 sont identiques dans les 2 bras (5-6 %). 16 grossesses sont à signaler chez les patients ou leur partenaire ; 1 enfant est né avec un hypospadias et 1 autre avec une duplication rénale.

Polyglobulie de Vaquez

La polyglobulie de Vaquez (PV) viendra-t-elle faire concurrence à la LMC en termes d'arrêts de traitements ? Eh bien… peut-être, si l'on en croit les résultats de l'étude PROUD. Cette étude, qui a permis au ropeginterféron (IFN pégylé α-2b) d'obtenir une AMM pour la PV, s'est poursuivie (CONTINUATION-PV) pour une durée de 3 années supplémentaires. Après un total de 4 ans de traitement, l'IFN montre sa supériorité sur l'hydroxyurée (HU) en termes de réponse hématologique complète (66 versus 43 %), de réponse moléculaire (67 versus 25 %) et même de réponse moléculaire complète (JAK2 < 1 %) (13 versus 0 %), ouvrant ainsi la voie à de possibles arrêts de traitements (tableau).

Myélofibrose

Dans la myélofibrose (MF), les problématiques sont bien différentes. La première concerne la prise en charge de l'anémie. Le luspatercept est une protéine de fusion agissant sur le dernier stade de maturation de l'érythropoïèse. Il est déjà ­développé dans les anémies des syndromes myélodysplasiques. Cette molécule a été proposée à des patients atteints de MF ayant une anémie transfusée ou non et traités ou non par ruxolitinib. Au total, 76 patients ont été inclus dans cette étude de phase II. La très grande majorité avait une MF de score DIPPS intermédiaire 2. Les patients recevant du ruxolitinib étaient traités à la dose médiane de 20 mg/j. L'objectif principal, pour les patients transfusion-dépendants, était l'indépendance transfusionnelle, et, pour les autres, l'augmentation de 1,5 g/dL de l'hémoglobine. Les résultats intéressants sont résumés sur la figure 5. Les effets indésirables les plus fréquents ont été l'hypertension (12 %), les douleurs osseuses (9 %) et la diarrhée (5 %).

L'alternative au luspatercept pourrait être le pomalidomide (0,5 mg/j), qui, en association avec le ruxolitinib (10 mg × 2/j), a été proposé à des patients atteints de MF majoritairement de score DIPPS intermédiaire 2 ou élevé et présentant une anémie (Hb < 10 g/dL), qu'elle soit dépendante de transfusions ou non (figure 6) (Stegelmann F et al., abstr. 672).

Une autre problématique dans la prise en charge de la MF est celle de la thrombopénie. L'étude PAC203 s'est justement intéressée aux patients MF traités par pacritinib (un inhibiteur de JAK2) et présentant une thrombopénie à l'inclusion (Gerds A et al., abstr. 667). Les patients (n = 161) ont été randomisés entre 3 doses de pacritinib (200 mg × 2 versus 100 mg × 2 versus 100 mg). La médiane du taux de plaquettes à l'inclusion était de 55 G/L (extrêmes : 36-102). Les trois quarts des patients avaient reçu préalablement du ruxolitinib, et 41 % étaient à haut risque moléculaire. Les meilleures réponses sur la taille de la rate sont obtenues dans le bras 200 mg × 2, avec notamment 17 % de réponses (diminution du volume splénique ≥ 35 % (VS35)) chez les patients ayant un taux de plaquettes inférieur à 50 G/L. Une amélioration des symptômes est également observée (figure 7), avec une tolérance marquée par la diarrhée (29 %), les nausées (27 %), l'asthénie (24 %), les douleurs abdominales (24 %) et l'anémie (24 %).

Le fédratinib, inhibiteur de JAK2, peut être également une alternative pour les patients thrombo­péniques (Mesa R et al., abstr. 668). En effet, nos collègues anglais ont présenté les résultats de l'étude JAKARTA, qui proposait ce médicament à la dose de 400 mg/j en randomisation contre un placebo à 2 cohortes de patients (plaquettes > 100 G/L ou 50 G/L < plaquettes < 100 G/L) ayant une MF de score DIPSS intermédiaire 2 ou élevé et une splénomégalie. Une réduction significative du volume splénique (VS) est observée même chez les patients à faible taux de plaquettes (48 et 35 %) et sans que l'exposition au fédratinib soit différente entre les 2 cohortes (22 semaines et 27 semaines en médiane), alors que plus de 25 % des patients avaient déjà reçu 3 lignes de traitement.

Pour finir, de nouvelles molécules à la cible originale en cours de développement dans la MF pourraient venir étoffer l'arsenal thérapeutique des anti-JAK2 dans les prochaines années. Le CPI-0610 est un inhibiteur de BET. Chez des patients résistants ou intolérants au ruxolitinib (étude MANIFEST), il permet d'obtenir, après 3 mois de traitement, 25 % de réduction du VS35 et, chez 54 % des patients, une diminution de plus de 50 % des symptômes (Mascarenhas J et al. abstr. 670). Le tagraxofusp ­(SL-401) cible le CD123 (Pemmaraju N et al., abstr. 558). Une étude de phase I/II montre notamment 53 % de réduction globale du VS et 20 % de VS35 chez des patients ayant reçu au moins 2 lignes de traitement (anti-JAK2, allogreffe, hypométhylant). Le navitoclax, un inhibiteur de Bcl-X, qui, instauré chez des patients atteints de MF dont 52 % sont à haut risque moléculaire et en cours de traitement par ruxolitinib, permet d'obtenir 53 % de réduction du VS, dont 43 % de VS35 (Garcia J et al., abstr. 671). Enfin, Le LCL-161, un agoniste de SMAC, une protéine de l'apo­ptose (Pemmaraju N et al., abstr. 555), et l'IMG-7289, un inhibiteur de LSD1, une HDAC (Pettit K et al., abstr. 556), montrent des résultats préliminaires suffisamment encourageants pour poursuivre leur développement.■


FIGURES

Liens d'interêts

L. Legros déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Incyte, Novartis et Pfizer.

auteur
Dr Laurence LEGROS
Dr Laurence LEGROS

Médecin
Hématologie
CHU Paul-Brousse, Villejuif
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Syndromes myéloprolifératifs