Dossier

Syndromes myéloprolifératifs


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Malgré une édition 2021 morose avec des salles aux deux tiers vides, parfois sans modérateur ni présentateur présent, plusieurs communications ont toutefois retenu l'attention dans le domaine des syndromes myéloprolifératifs (SMP). Plusieurs médicaments déjà évoqués au cours des précédents congrès continuent d'être développés, avec des résultats actualisés. Ainsi, divers travaux biologiques et épidémiologiques intéressants pour la pratique quotidienne ont été présentés lors de cette 63e ­édition de l'ASH.

Biologie et épidémiologie dans les SMP sans chromosome Philadelphie

L'équipe d'Oxford a présenté un très beau travail en session plénière sur l'évolution leucémique des patients atteints de SMP avec mutation TP53 grâce aux techniques de single-cell(Rodriguez-Meira A et al., abstr. 3). Avec des analyses mutationnelles, transcriptomiques et protéomiques à l'échelle de la cellule chez 35 sujets à différents points de suivi, l'équipe a essayé de comprendre pourquoi certains patients avec mutation TP53 évoluent vers une forme blastique, alors que d'autres restent en phase chronique au long cours. Une étape importante de l'évolution leucémique semble être la perte complète de fonction de l'allèle sain de TP53. Il apparaît également que l'expression aberrante de certaines voies de l'inflammation dans la cellule souche leucémique soit majeure dans les phénomènes de transformation. Ainsi, le micro­environnement pro-inflammatoire favoriserait l'émergence de clones avec multiples ­altérations de TP53. Ce travail important précise la physiopathologie des mutations TP53 et, comme le rappellent les auteurs, ces résultats pourront être appliqués à d'autres néoplasies au cours desquelles les mutations de TP53 sont péjoratives.

L'équipe de l'hôpital Saint-Louis à Paris a étudié l'impact pronostique de l'évolution clonale dans une large cohorte monocentrique de 446 patients atteints de SMP, pour lesquels au moins 2 analyses du profil moléculaire ont été réalisées, au dia­gnostic et au cours du suivi (Zhao LP et al., abstr. 317). Après un délai médian de 1,6 an entre les 2 prélèvements, on observe une évolution clonale, c'est-à-dire l'apparition d'une mutation, chez 128 patients (29 %), notamment chez les plus âgés, et non selon le type de SMP ou de mutation promotrice. Les mutations acquises concernaient principalement les gènes TET2 (33 %), DNMT3A (25 %), ASXL1 (14 %) et TP53 (13 %). Dans un modèle multivarié, l'évolution clonale, l'âge au diagnostic et la présence d'une mutation de haut risque au dia­gnostic étaient associés à une diminution de la survie globale (SG) (figure 1). L'évolution clonale était différente selon le type de traitement utilisé, avec davantage de mutations de TP53 chez les patients traités par hydroxyurée et davantage de mutations de DNMT3A en cas de traitement par interféron pégylé (Zhao LP et al., abstr. 3620). La fréquence relativement importante de l'évolution clonale et son impact pronostique incitent à confirmer l'intérêt d'un suivi moléculaire séquentiel.

Dans une étude épidémiologique américaine, le devenir de 40 333 patients atteints de SMP sans chromosome Philadelphie a été analysé entre 2001 et 2017 (Abu-Zeinah K et al., abstr. 235). Comparativement à la mortalité attendue en population générale, on constate un excès de mortalité chez les patients atteints de SMP (figure 2). Le fait de considérer les patients atteints de poly­globulie de Vaquez (PV) et âgés de moins de 60 ans comme étant à faible risque est remis en question, puisque ces patients ont un excès de mortalité cardiovasculaire et de second cancer.

Dans une autre étude, la charge allélique de JAK2 était associée à un risque thrombotique veineux accru chez 576 patients atteints de PV, avec un seuil optimal de 50 % pour prédire ce risque (Loscocco G et al., abstr. 237). Le risque thrombotique artériel était davantage lié aux antécédents cardiovasculaires, au diabète et à la dyslipidémie qu'à la charge allélique. Chez 1 010 patients atteints de myélofibrose, dont 41 % atteints d'une forme secondaire, il est noté une incidence importante d'événements thrombotiques de 10,7 % après un suivi médian de 3,8 ans après le diagnostic (Barbui T et al., abstr. 236). L'âge, l'existence d'une mutation JAK2 et le score IPSS étaient associés à un risque thrombotique accru. En prenant en compte l'existence d'une mutation JAK2 et le score IPSS, 4 groupes de patients avec des incidences cumulées de thrombose différentes sont identifiés (figure 3). Il apparaît donc que le score IPSS est utile pour déterminer le risque thrombotique, en plus du risque de transformation, chez les patients atteints de myélofibrose.

La pertinence des critères de réponse au traitement est régulièrement remise en cause dans les PV et les thrombocytémies essentielles (TE). Les critères de réponse de l'ELN ont été évalués chez 398 patients atteints de PV recevant un traitement cytoréducteur, principalement de l'hydroxyurée (Tremblay D et al., abstr. 240). Parmi ces patients, 63 % ont atteint une réponse complète (RC) selon les critères ELN (leucocytes < 10 G/L, hématocrite < 45 %, plaquettes < 400 G/l et absence de rate palpable pendant au moins 12 semaines consécutives). Alors qu'il n'est pas noté d'association entre l'obtention d'une rémission complète et le risque thrombotique ou la survie, les patients obtenant une réponse hématologique complète avaient un risque de transformation diminué de moitié. Parmi les critères de réponse, la normalisation des leucocytes et l'absence de rate palpable étaient les critères les plus importants. Cette étude confirme donc l'insuffisance des critères actuels de réponse au traitement chez les patients atteints de PV, notamment lorsque l'objectif est de réduire le risque thrombotique.

Chez les patients atteints de SMP et d'infection au SARS-CoV-2, on observe une augmentation de 28,6 % du risque de décès à 60 jours de l'infection lors de la 1re vague (175 patients) contre 9 % lors de la 2e vague (479 patients) (Barbui T et al., abstr. 315)(figure 4). Les facteurs de risque de mortalité étaient l'âge supérieur à 70 ans, le genre masculin, le recours à un support ventilatoire et l'arrêt d'un traitement par ruxolitinib (8,7 % des patients recevaient ce traitement pendant la 2e vague). Le risque thrombotique était également diminué lors de la 2e vague (1,6 versus 8,0 %). Même si les patients des 2 vagues n'étaient pas comparables (patients moins âgés, avec moins de comorbidités, moins souvent atteints de myélofibrose et ayant moins souvent recours à un support ventilatoire), on note une amélioration de la survie lors de la 2e vague, avec néanmoins un risque persistant de mortalité en cas d'arrêt du ruxolitinib. Il est également noté un bon taux de séroconversion anti-Spike après vaccination anti-SARS-CoV-2 comparativement aux sujets sains (96 % dans les 2 groupes) (How J et al., abstr. 316). Les réponses vaccinales lymphocytaires T étaient également similaires chez les 23 patients vaccinés et chez les 26 sujets sains.

Nouveaux traitements dans les SMP sans chromosome Philadelphie

Une étude de phase II a testé le bomédemstat, inhibiteur de la lysine-specific demethylase-1 (LSD1), déméthylase d'histone essentielle pour l'auto­renouvellement des cellules myéloïdes malignes, chez 89 patients atteints de myélofibrose, dont 81 % avaient déjà reçu un traitement par ruxolitinib (Gill H et al., abstr. 139). Une réduction des signes généraux est observée chez 17 patients sur 23 (74 %), ainsi qu'une baisse du volume splénique chez 30 des 40 patients (75 %) qui présentent une splénomégalie. On relève également un taux d'hémo­globine stable ou en amélioration chez 89 % des patients et une réduction de la charge allélique chez 36 % des patients de l'étude. Le médicament semble bien toléré, avec notamment des effets indésirables digestifs peu importants, dont des épisodes de dysgueusie et une hémato­toxicité. Une étude en association avec le ruxolitinib est prévue chez les patients atteints de myélofibrose. Ce traitement a été également testé chez 30 patients atteints de TE résistants ou intolérants à au moins 1 ligne thérapeutique (hydroxyurée, anagrélide ou interféron) dans un essai de phase II (Palandri F et al., abstr. 386). Avec un court recul médian de 16 semaines, on observe une baisse des plaquettes < 400 G/L chez 21 des 26 patients (81 %) ayant reçu le traitement pendant au moins 6 semaines.

Le tagraxofusp (SL-401), anticorps monoclonal anti-CD123 conjugué, déjà autorisé pour le ­traitement des tumeurs à cellules plasmocytoïdes dendri­tiques blastiques, a été utilisé chez des patients atteints de myélofibrose selon le rationnel suivant : CD123 est exprimé par les progéniteurs impliqués dans la physiopathologie de la myélofibrose (Yacoub A et al., abstr. 140). Chez 39 patients atteints de myélofibrose avec des scores DIPSS-plus élevés, résistants à un inhibiteur de la voie JAK et inéligibles à l'allogreffe, il est noté une bonne efficacité du traitement, avec une réduction significative du volume splénique (54 % des patients) et des signes généraux (56 %), avec une survie médiane encourageante de 26,6 mois. Les effets indésirables connus du médicament, incluant hypo­albuminémie, céphalées, fièvre, thrombo­pénie et cytolyse hépatique, ont également été rapportés dans cette population. Un syndrome de fuite capillaire a été observé chez 3 patients lors du 1er cycle. Il semble que le développement de ce médicament se fasse au sein de combinaisons de traitement avec des inhibiteurs de JAK.

L'anémie chez les patients atteints de myélofibrose est un défi thérapeutique important, avec peu de possibilités thérapeutiques. Dans ce contexte, les résultats de l'étude MANIFEST, testant la pélabrésib, inhibiteur de BET (bromodomain and extra­terminal domain), chez 46 patients, ont été actualisés (Kremyanskaya M et al., abstr. 141). En modifiant l'expression des gènes impliqués dans la voie NF-ĸB, ce médicament a permis l'amélioration de l'anémie chez une majorité de patients, avec obtention d'une indépendance transfusionnelle chez 16 % d'entre eux. On note également une réduction du volume splénique (30 % des patients) et une amélioration des signes généraux (48 %). Un essai de phase III randomisé contre placebo est en cours, avec adjonction de pélabrésib au ruxolitinib en cas d'échec de la monothérapie (ruxolitinib seul).

Les résultats définitifs de l'étude de phase II sur le sotatercept ont également été présentés (Bose P et al., abstr. 144). Ce médicament agit en améliorant l'érythropoïèse terminale par la séquestration d'éléments de la famille TGF. Chez 55 patients atteints de myélofibrose avec anémie (< 10 g/dL pendant au moins 12 semaines ou dépendance transfusionnelle), on note un taux de réponse de 30 % avec un délai médian de 19 jours et une durée médiane de réponse de 23,3 mois chez les patients traités en monothérapie (27 patients sur 34). Des résultats similaires ont été observés dans un schéma associant sotatercept + ruxolitinib (19 patients sur 21), avec un taux de réponse de 32 %, avec un délai médian de 14 jours et une durée médiane de réponse de 19,9 mois. Le traitement était globalement bien toléré, en dehors de quelques phénomènes douloureux musculaires et ostéoarticulaires. Le développement du sotatercept est actuellement interrompu ; il faudra donc compter sur le luspatercept pour prendre en charge les patients atteints d'anémie.

Alors que les traitements restent assez restreints au cours de la PV, on attendait avec impatience des nouvelles du rusfertide, mimétique de l'hepcidine, qui avait été présenté au dernier congrès de l'ASH. Ce médicament, qui s'administre par voie s.c., avait montré des résultats préliminaires prometteurs chez les patients atteints de PV, qui ont ­habituellement des niveaux effondrés d'hepcidine, favorisant ainsi l'absorption du fer et la stimulation de l'érythropoïèse. Cette étude de phase II a inclus 63 patients qui avaient besoin d'au moins 3 saignées dans les 24 dernières semaines pour maintenir un taux d'hématocrite inférieur à 45 %, avec ou sans traitement cytoréducteur (Hoffman R et al., abstr. 388). Le recours aux saignées était interrompu chez presque tous les patients, lesquels bénéficiaient en parallèle d'une correction de leur bilan martial et d'une amélioration des symptômes liés à la polyglobulie. Dans une 2e étude (Ginzburg Y et al., abstr 390) ayant inclus 16 patients avec un taux d'hématocrite supérieur à 48 % à au moins 3 reprises au cours de l'année précédente, recevant ou non des saignées et recevant ou non un traitement cytoréducteur (12 patients recevaient de l'hydroxyurée), tous les patients présentaient une diminution de plus de 45 % de leur taux d'hémato­crite, sans recours aux saignées, avec maintien de ce niveau de réponse après la réduction prévue de fréquence des injections. Dans les 2 études, les effets indésirables observés étaient essentiellement des réactions locales au niveau des points d'injection. Ce traitement continue de confirmer ses promesses et devrait être une nouvelle arme thérapeutique pour la prise en charge des patients atteints de PV, notamment grâce à son excellent profil de tolérance.

Traitement des leucémies myéloïdes chroniques

Les données de l'essai OPTIC randomisant différents schémas d'administration du ponatinib (45 mg " 15 mg versus 30 mg " 15 mg versus 15 mg d'emblée avec possibilité de décroissance dès l'obtention d'un transcrit BCR-ABL< 1 %) chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) résistants à au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et/ou avec mutation T315I ont été actualisées (Deininger M et al., abstr. 307). Alors que les taux de réponse à 3 ans sont similaires chez les patients résistants à 2 ITK (54,5 versus 41,1 versus 43,7 %, respectivement, selon le groupe de randomisation), on note une nette efficacité du schéma 45 mg " 15 mg chez les patients avec mutation T315I (60 ­versus 25 versus 10,5 %, respectivement, selon le groupe de randomisation) (figure 5). On observe également une efficacité similaire entre les bras 45 mg " 15 mg et 30 mg "15 mg chez les patients ayant un transcrit inférieur à 10 % à l'instauration du traitement. Ces données confirment l'efficacité importante du ponatinib dans cette indication, avec un schéma 45 mg " 15 mg à privilégier en cas de mutation T315I ou de transcrit inférieur à 10 % à l'instauration du traitement. Les données de l'essai ASCEMBL, randomisant asciminib et bosutinib chez les patients en échec d'un ITK de 2e génération, ont également été actualisées (Mauro M et al., abstr. 310). Après un suivi de 48 mois pour l'ensemble des 233 patients, la supériorité de l'asciminib se confirme avec un taux de réponse moléculaire majeure (RMM) de 33,2 % pour les patients recevant l'asciminib contre 18,6 % pour ceux recevant le bosutinib (figure 6). Les réponses moléculaires de type MR4 sont encore assez rares, avec 14 et 9,6 % des patients, respectivement. Avec un suivi plus long, le profil favorable de toxicité se confirme avec 7,1 % d'arrêts pour toxicité dans le bras asciminib contre 25 % dans le bras bosutinib.

Les résultats d'ITK en cours de développement ont également été actualisés. Le vodobatinib, ITK de 3e génération, a désormais été testé chez 52 patients atteints de LMC en phase chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) avec chromosome Philadelphie, sans mutation T315I, le vodobatinib y étant résistant, après résistance à 3 ITK (Cortes J et al., abstr. 309). Les résultats sont encourageants, avec obtention d'une RMM chez 14 des 32 (44 %) patients en phase chronique, et des résultats similaires chez les 17 patients ayant préalablement reçu du ponatinib. Les résultats étaient un peu moins probants chez les patients en phase accélérée ou avec LAL. La toxicité du traitement est essentiellement hémato­logique du fait d'un mode d'action plus ciblé. L'étude évaluant l'olvérembatinib inclut désormais 101 patients atteints de LMC en phase chronique ou accélérée, dont 83,2 % ont déjà reçu au moins 2 lignes de traitement et 62,4 % ont une mutation T315I(Qian J et al., abstr. 311). Le taux de RMM est de 51 %, avec 71,7 % de RMM pour les patients avec mutation T315I. À 36 mois, la survie sans progression (SSP) est de 96,3 % pour les patients en phase chronique et de 71,4 % pour les patients en phase accélérée. La toxicité est essentiellement hématologique, avec 77,2 % de thrombopénies, dont une majorité de grade 3 ou plus. Sont également notés des cas d'hypertriglycéridémie (10,9 %), de fièvre (6,9 %) ou de protéinurie (5 %). L'efficacité de cet ITK de 3e génération se confirme donc, notamment chez les patients avec mutation T315I.

Les résultats définitifs de l'étude EURO-SKI ont été présentés après un suivi de 3 ans (Mahon FX et al., abstr. 633). Cette étude a évalué la survie sans traitement de 728 patients ayant interrompu le traitement par ITK après obtention d'une rémission moléculaire profonde (BCR-ABL< 0,01 %) pendant au moins 1 an. Après 36 mois de suivi, 678 étaient analysables, avec 309 patients (46 %) toujours en RMM. Aucune transformation blastique n'a été observée pendant l'étude, qui confirme l'impact de la durée d'exposition à l'ITK et celui de la durée de réponse moléculaire profonde comme facteurs pronostiques importants de survie sans traitement. L'étude confirme l'efficacité de cette stratégie avec néanmoins 15 % de rechutes “tardives” survenant entre 6 et 36 mois après arrêt de l'ITK, incitant à poursuivre le suivi moléculaire au long cours. Les résultats de l'étude PETALS, randomisant 200 patients entre un bras nilotinib 300 mg × 2/j et un bras nilotinib à la même posologie + interféron pégylé pendant 24 mois, ont été actualisés (Nicolini F et al., abstr. 2553). Avec un suivi médian de près de 4 ans depuis l'instauration du traitement, 20 % des patients ont rempli les critères d'arrêt de traitement. Il n'y avait pas de différence significative quant à la survie sans traitement entre les 2 groupes, mais le suivi est encore court.

En l'absence de réponse moléculaire profonde avec l'imatinib, certains essais ont montré l'intérêt d'un changement de traitement pour le nilotinib afin de favoriser les chances d'arrêter le traitement. Dans ce cas, la durée optimale du traitement par nilotinib n'est pas connue. Dans l'étude ENESTPath, les patients ayant obtenu une rémission cyto­génétique complète mais une réponse moléculaire insuffisante (transcrit BCR-ABL > 0,01 %) après 24 mois d'imatinib changeaient de traitement pour le nilotinib à la posologie de 300 mg × 2/j pour 24 ou 36 mois selon la randomisation (Réa D et al., abstr. 635). Le traitement pouvait être interrompu si les patients obtenaient une réponse moléculaire profonde (MR4 ou BCR-ABL< 0,01 %) après 24 ou 36 mois. Parmi les 620 patients inclus, 238 ont été randomisés. Il n'y avait pas de différence entre les groupes pour le critère de jugement principal, à savoir la persistance d'une réponse moléculaire profonde 12 mois après l'arrêt du traitement (31,9 versus 37,5 % ; p = 0,38). La durée médiane de survie sans traitement était similaire entre les 2 groupes, de l'ordre de 4 mois. La très grande majorité des patients récupérait une réponse moléculaire majeure rapidement.

Une étude de phase I/II ayant inclus 17 patients atteints de LMC en phase blastique visait à évaluer la tolérance et l'efficacité du ponatinib associé à une chimiothérapie intensive de type FLAG-Ida (fludarabine, cytarabine, G-CSF et idarubicine) (McIlroy G et al., abstr. 312). La dose optimale de ponatinib a été déterminée à 30 mg/j. Parmi les patients, 11 ont regagné une phase chronique, 8 ont obtenu une rémission cytogénétique complète et 5, une rémission moléculaire majeure. Trois patients sont décédés de toxicité. 12 patients ont pu recevoir une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, dont 7 sont encore en vie après un suivi médian de 36 mois post-greffe. La médiane de survie de l'ensemble de la cohorte est de 12 mois. Ces premiers résultats sont encourageants dans une population où le pronostic est habituellement très péjoratif.

Les syndromes hyperéosinophiliques avec mutation FGFR1(fibroblast growth factor receptor 1) sont des hémopathies rares dont le traitement est peu efficace. Cette étude de phase II a testé un inhibiteur spécifique de FGFR1-3, le pémigatinib, déjà utilisé dans les cholangiocarcinomes, chez 34 patients dont la majorité avait déjà reçu au moins 1 ligne de traitement (Gotlib J et al., abstr. 385). Chez les 33 patients évaluables, le taux de réponse cytogénétique complète était de 75,8 %. Les effets indésirables les plus fréquents regroupaient hyperphosphorémie (68 %), alopécie (59 %), diarrhées (50 %), mucite (44 %) et anémie (35 %), mais finalement de grade peu élevé. Ce traitement semble donner des résultats très convaincants dans une pathologie rare mais grave, sans toxicité majeure.■

FIGURES

Syndromes myéloprolifératifs - Figure 1
Syndromes myéloprolifératifs - Figure 2
Syndromes myéloprolifératifs - Figure 3
Syndromes myéloprolifératifs - Figure 4
Syndromes myéloprolifératifs - Figure 5
Syndromes myéloprolifératifs - Figure 6

Liens d'intérêt

C. Orvain déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis.