Mutations MET exon 14 : identification et ciblage thérapeutique
- Les mutations MET exon 14 (METex14) sont retrouvées dans environ 3 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC).
- Elles sont situées dans ou à proximité immédiate des sites d'épissage de l'exon 14 du gène MET conduisant à un ARN messager dépourvu d'exon 14.
- L'exon 14 de MET code pour une partie du domaine juxtamembranaire. Ce domaine régule négativement l'activation du récepteur MET, et sa perte entraîne une stabilisation du récepteur.
- Des techniques optimisées sont nécessaires pour une détection fiable de ces altérations sur ADN. Des tests sur ARN sont également disponibles et mettent en évidence un transcrit alternatif avec un saut de l'exon 14 de MET.
- Plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase de MET ont été développés et sont accessibles en France via des autorisations d'accès compassionnel ou précoce.
Liens d'interêts
P. Jamme et A. Cortot n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
C. Descarpentries déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Novartis et Roche.
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Figure 1. Schéma de l’exon 14 de MET : les séquences consensus nécessaires à l’épissage sont représentées (point de branchement, séquence de polypyrimidines, sites accepteur et donneur d’épissage (NM_000245)). Les mutations METex14 touchent ces régions d’intérêt et conduisent à un ARN messager mature dépourvu d’exon 14 (jonction exon 13-exon 15 sur ARN).
Figure 2. Conséquences fonctionnelles des mutations des sites d’épissage de l’exon 14 de MET. L’exon 14 code pour le domaine juxtamembranaire de MET qui régule négativement l’activation du récepteur. La perte de ce domaine entraîne une augmentation de la stabilité et de l’activité kinase du récepteur.
| Molécule | Cible | Type | Essai | Phase | Résultats |
|---|---|---|---|---|---|
| Capmatinib [6] | MET | ITK1b | GEOMETRY | II | METexon14 : 1L TRO : 67,9 % ; DR : 11,1 mois 2L+ TRO : 40,6 % ; DR : 9,7 mois |
| Tépotinib [5] | MET | ITK1b | VISION | II | TRO biopsie tumorale : 48 % ; TRO biopsie liquide : 50 % |
| Crizotinib [18] | MET, ALK, ROS1 | ITK1a | PROFILE1001 | I | TRO : 32 % |
| Crizotinib [19] | MET, ALK, ROS1 | ITK1a | ACSE | II | TRO : 18 % |
| Crizotinib [20] | MET, ALK, ROS1 | ITK1a | METROS | II | TRO : 27 % |
| Savolitinib [21] | MET | ITK1b | NCT02897479 | II | TRO : 47,5 % |
DR : durée de réponse ; TRO : taux de réponse objective.
