Pathologie moléculaire des cancers du col utérin
- Plus de 95 % des cancers du col sont imputables à une infection par un virus HPV (papillomavirus humain) oncogène et suivent un modèle de cancérogenèse multiétape. Dans les lésions précancéreuses de bas grade, la réplication des épisomes viraux est maintenue par les oncoprotéines virales E6 et E7, qui sont capables d'inhiber de concert 2 voies suppressives de tumeurs : les voies RB et P53. Dans les lésions précancéreuses de haut grade, le phénotype prolifératif cellulaire est accentué et l'infection devient abortive ; l'intégration du génome viral dans le génome cellulaire paraît constituer une étape clé de la carcinogenèse. Les connaissances acquises sur la biologie tumorale ont permis le développement de thérapeutiques ciblées, notamment les antiangiogéniques et celles qui modulent la réponse immunitaire aux cellules tumorales infectées par le HPV. Les études moléculaires à haut débit ont pointé la dérégulation fréquente des voies du TGFβ et PI3K/AKT, rationnel intéressant pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
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P.A. Just déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Figure 1. La carcinogenèse multiétape du carcinome épidermoïde du col et ses liens étroits avec l’infection par les HPV oncogènes. Le HPV infecte les cellules basales de l’épithélium malpighien exocervical à la suite d’un microtraumatisme ; le virus HPV peut aussi infecter les cellules de la jonction pavimento-cylindrique. Les infections productives s’accompagnent d’une expression des protéines virales Early dans les couches basales du revêtement et des protéines de capside Late dans les couches les plus superficielles. Les lésions malpighiennes intra-épithéliales de haut grade se caractérisent par une expansion en hauteur du compartiment épithélial prolifératif, sous l’influence des protéines virales E6 et E7, avec diminution progressive de la production de virions et une expression de plus en plus restreinte spatialement des protéines de capside (infection abortive). Dans le carcinome épidermoïde infiltrant, il n’y a plus de production virale, le virus étant le plus souvent intégré à l’ADN cellulaire. La régression spontanée des lésions intraépithéliales est fréquente.
Figure 2. Levée du double verrou RB et P53 par les oncoprotéines virales E7 et E6. La réplication de l’ADN viral nécessite que la cellule entre en phase S. Les cellules basales du revêtement exocervical sont, à l’état normal, les seules qui soient en cycle. L’expression des protéines virales E6 et E7 permet l’extension en hauteur du compartiment prolifératif de l’épithélium malpighien. E7 se lie au produit du gène suppresseur de tumeur RB, induisant la libération du facteur de transcription E2F. Celui-ci est à l’origine d’un programme transcriptionnel permettant l’entrée en phase S. Cependant, un des gènes cibles d’E2F, ARF, induit, comme mécanisme de sécurité cellulaire, une induction de l’apoptose via P53. L’oncoprotéine virale E6 a pour cible P53 et permet la levée de ce frein à la prolifération cellulaire.
