Dossier

De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire

Mis en ligne le 19/12/2017

Mis à jour le 29/12/2017

Auteurs : N. Poté, V. Paradis

Télécharger le pdf (pdf / 252,44 Ko)
  • La stéatopathie métabolique (SM), manifestation hépatique du syndrome métabolique, représente l'une des principales causes d'hépatopathie chronique dans les pays développés. Il est maintenant bien établi qu'elle est un facteur de risque indépendant de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC). De façon intéressante, de nombreux travaux récents suggèrent que la carcinogenèse hépatique associée à la SM emprunte des voies spécifiques, en partie indépendantes de la séquence classique cirrhose-dysplasie-cancer. Les principaux mécanismes impliqués, l'obésité et l'altération du microbiote intestinal, favorisent l'établissement d'un environnement inflammatoire chronique systémique et hépatique, responsable de l'activation de voies induisant la régénération/prolifération hépatocytaire, conduisant à terme à la néoplasie. Dans cette revue de la littérature seront abordées les principales spécificités épidémiologiques, clinicopathologiques et physiopathologiques des CHC développés dans le contexte de SM, ainsi que les principales thérapies émergentes.

La stéatopathie métabolique (SM), ou NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), regroupe un spectre de maladies chroniques du foie allant de la simple accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes, ou stéatose (Non-Alcoholic Fatty Liver [NAFL]), à la stéato-hépatite (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis [NASH]), cette dernière comportant un risque d'évolution vers la fibrose et la cirrhose. La SM est l'une des principales causes d'hépatopathie chronique dans les pays développés et, ces dernières années, de nombreuses études épidémiologiques ont démontré qu'elle représentait un facteur de risque indépendant de survenue d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). Cette revue de la littérature a pour objectif de présenter les principales spécificités épidémiologiques, clinicopathologiques et physiopathologiques des CHC développés dans le contexte de SM (CHC/SM), ainsi que les pistes thérapeutiques émergentes.

Stéatopathie métabolique, stéato-hépatite et cirrhose

La définition de la SM est histologique (1). Ainsi, il s'agirait de l'accumulation de triglycérides dans les hépatocytes en l'absence d'autres causes (consommation excessive d'alcool, virus de l'hépatite C, toxique, etc.), se caractérisant, sur le plan histologique, par une stéatose macrovacuolaire (> 5 %), sans autres lésions associées (figure 1). Un sous-groupe de patients avec SM présente, en plus de la stéatose, des lésions histologiques associant des altérations hépatocytaires (clarification et ballonisation, parfois associées à la présence de corps de Mallory) et un infiltrat inflammatoire (à prédominance lymphocytaire), définissant l'entité de stéato-hépatite (figure 1). Il est communément admis que la SM représente un continuum lésionnel, commençant par des lésions de stéatose pouvant évoluer vers la stéato-hépatite, qui constitue un facteur de risque d'évolution vers la fibrose et à terme vers la cirrhose. Ainsi, il a été estimé qu'environ 10 % des patients ayant une stéatose isolée progressaient vers une stéato-hépatite (2).

Il est maintenant reconnu que la SM représente la manifestation hépatique du syndrome métabolique (3), défini par l'association de caractéristiques clinicobiologiques étroitement liées à l'insulinorésistance, comprenant l'obésité centrale associée à au moins 2 des paramètres suivants : la dyslipidémie, l'hypertension artérielle ou l'intolérance au glucose (diabète de type 2). Compte tenu de l'épidémie actuelle de diabète et d'obésité à l'échelon mondial, la SM représente une cause majeure d'hépatopathie chronique, sa prévalence globale étant estimée autour de 25 %, selon une méta-analyse récente (4). D'après cette même étude, la prévalence des patients avec stéato-hépatite, parmi les patients atteints de SM ayant bénéficié d'une biopsie, était de 59 % (4).

La plupart des études semblent indiquer que le risque de progression vers la fibrose est plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite (5). Ainsi, 30 à 50 % des patients avec stéato-hépatite vont progresser vers une fibrose extensive en 3 à 5 ans, et 8 à 26 %, vers une cirrhose (6). Il a par ailleurs été récemment montré que la présence d'une fibrose était associée de façon indépendante à la mortalité à long terme chez les patients avec SM (7).

De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire

Arguments épidémiologiques

Il est maintenant établi que les patients atteints de SM encourent un risque accru de développer un CHC , l'incidence globale de ce dernier étant de 0,44 pour 1 000 personnes/an, d'après une méta-analyse récente (4). De façon intéressante, il semble que le risque de développer un CHC soit plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite, les études longitudinales rapportant une prévalence du CHC d'environ 0,5 % au cours de la stéatose versus 2,8 % au cours de la stéato-­hépatite (9, 10). Par ailleurs, l'obésité et le diabète, 2 des éléments du syndrome métabolique, sont des facteurs de risque indépendants de développer un CHC (11, 12). Enfin, il semble que le risque de développer un CHC chez les patients avec SM dépende de la sévérité de la maladie du foie. Ainsi, la présence d'une fibrose à un stade avancé multiplie par 25 le risque de survenue d'un CHC (13).

Particularités clinicopathologiques des carcinomes hépatocellulaires développés sur stéatopathie métabolique

Les CHC/SM présentent quelques singularités par rapport aux CHC associés aux autres causes d'hépatopathie chronique, représentées en France principalement par l'alcool et les hépatites virales chroniques C. Alors que la très grande majorité (plus de 80 %) des CHC se développe dans un contexte de cirrhose, une étude rétrospective comparant les CHC développés sur syndrome métabolique à ceux développés sur hépatopathies chroniques d'autres causes a montré que les CHC associés au syndrome métabolique survenaient plus fréquemment sur un parenchyme hépatique dépourvu de fibrose significative (65 % versus 26 %) [14]. Cette observation a récemment été confirmée par une étude rétrospective multicentrique, qui a par ailleurs montré que les CHC développés sur SM étaient significativement de plus grande taille que les CHC développés sur hépatite virale C (15). Malgré ces différences, le pronostic est similaire dans ces 2 groupes, en termes de survie globale (15).

Sur le plan histologique, les CHC développés sur SM sont de façon significative mieux différenciés que les CHC développés sur hépatopathies chroniques d'autres étiologies, sans autres différences notables, en parti­culier en ce qui concerne la présence d'une invasion vasculaire ou de nodules satellites (14). Enfin, il a été rapporté que les CHC développés sur SM présentaient fréquemment des lésions de clarification et ballonisation des cellules tumorales, reproduisant les lésions de stéato-hépatite et caractérisant la variante “stéato-­hépatitique” du CHC (figure 1) [16].

Physiopathologie

La carcinogenèse hépatique “classique” intervient au stade de cirrhose, stade terminal de la plupart des hépatopathies chroniques, selon la séquence classique inflammation-dysplasie-cancer. Cependant, la proportion inhabituelle de patients qui, atteints de SM, présentent un CHC à un stade précirrhotique, de même que la présence d'altérations moléculaires spécifiques dans ces tumeurs (17) suggèrent fortement l'existence de voies de carcinogenèse spécifiques à la SM. Les mécanismes impliqués, multiples et souvent intriqués, font actuellement l'objet de nombreux travaux de recherche. Ainsi, des facteurs métaboliques (obésité, insulinorésistance), environnementaux (alimentation, microbiote intestinal) et immunitaires (immunité innée et adaptative) ont été décrits, tous participant à un état inflammatoire chronique favorisant l'initiation et la progression tumorales (8). La figure 2 illustre les principaux mécanismes impliqués dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM.

Obésité

L'obésité est un élément central dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM, via la promotion d'un état inflammatoire chronique (systémique et local) et d'une insulinorésistance.

Au niveau systémique, l'obésité et l'excès de tissu adipeux contribuent à une réponse inflammatoire chronique, qui semble jouer un rôle majeur dans le développement du CHC (18). En effet, l'obésité induit la sécrétion de leptine, une cytokine pro-inflammatoire, pro-angiogénique et pro-fibrogène ayant de plus une activité proliférante via l'activation de la voie de signalisation JAK (Janus kinase) [19]. Elle induit également une insulinorésistance responsable d'une hyperinsulinémie compensatoire. De façon intéressante, il a été montré que l'insuline ainsi que l'Insulin Growth Factor (IGF) favorisaient le développement du CHC, en activant diverses voies oncogéniques (20).

Au niveau hépatique, l'accumulation de graisse dans les hépatocytes (stéatose) induit la production de radicaux libres (Reactive Oxygen Species [ROS]) qui génèrent des lipides toxiques peroxidés responsables de lésions de l'ADN (21). Les hépatocytes altérés peuvent également activer le système immunitaire inné via le relargage de motifs moléculaires spécifiques (Damage-Associated Molecular Patterns [DAMP]). Ces DAMP induisent une cascade pro-­inflammatoire médiée par le Tumor Necrosis Factor-α (TNFα), le Nuclear Factor-κB (NFκB) et la voie des Toll-Like Receptors (TLR), participant à l'établissement d'une “inflammation stérile” hépatique (22) et exacerbant l'insulinorésistance et la dérégulation métabolique (23). Enfin, l'inflammation chronique ainsi que les lésions hépatocytaires induisent l'activation de voies de régénération hépatocytaire ainsi que la prolifération et l'activation des cellules étoilées du foie (CEF), principales responsables de la production de la matrice extracellulaire, l'ensemble créant un micro-­environnement favorable à l'émergence de voies de signalisation impliquées dans la survie cellulaire et la prolifération, qui à leur tour participent à la transformation maligne et/ou la progression tumorale (18).

Microbiote intestinal

Ces dernières années, de nombreux éléments expérimentaux tendent à démontrer que le microbiote intestinal (ensemble de la flore commensale digestive), dont la composition est largement influencée par l'état nutritionnel, en particulier l'obésité, jouait un rôle clé dans le développement de la SM ainsi que dans sa progression vers la stéato-hépatite et le CHC. La modification de la composition du microbiote (ou dysbiose), induite par l'obésité et/ou un régime alimentaire riche en graisse, entraîne, d'une part, l'augmentation de la perméabilité muqueuse, ce qui favorise la translocation de lipopolysaccharides (LPS) bactériens et, d'autre part, la production au niveau intestinal de composés hépatotoxiques ou mutagènes (24). Ces LPS et métabolites toxiques peuvent ensuite rejoindre le foie via la circulation porte (gut-liver axis), et entraîner des lésions hépatocytaires. Ainsi, il a été montré dans un modèle murin que la translocation de LPS bactériens à partir de l'intestin favorisait la carcinogenèse hépatique via l'activation de la signalisation du TLR4 à la surface des CEF, conduisant à une surexpression de l'épiréguline, un mitogène hépatique (25). Une autre étude a également établi un lien entre la dysbiose intestinale et l'oncogenèse hépatique dans des modèles murins obèses (génétiques ou induits par un régime alimentaire), via la production, au niveau intestinal, d'acide désoxycholique, un acide biliaire toxique induisant des lésions de l'ADN (26). De façon intéressante, les auteurs ont montré que l'acide désoxycholique induisait au niveau hépatique un phénotype sécrétoire associé à la sénescence dans les CEF, responsable de la sécrétion de divers facteurs pro-inflammatoires ou pro-oncogéniques favorisant le développement du CHC.

Immunité adaptative

Plusieurs travaux ont récemment pointé le rôle de l'immunité adaptative dans la progression de la SM et de la carcinogenèse hépatique. Ainsi, une étude a démontré, dans un modèle murin récapitulant la SM et la stéato-­hépatite, qu'il existait au niveau hépatique une activation des lymphocytes T CD8+ et des lymphocytes T NK (natural killer), favorisant la progression vers la stéato-hépatite et le CHC via une interaction directe avec les hépatocytes (27). Plus récemment, il a été montré, dans un modèle murin de SM, que l'altération du métabolisme lipidique induisait des dommages oxydatifs majeurs dans les lymphocytes T CD4+ suppresseurs de tumeur via les ROS, favorisant la perte sélective de ces lymphocytes et l'altération de la surveillance immunitaire antitumorale (28). Enfin, un travail a montré que différents régimes induisant la SM dans des modèles murins favorisaient la production au niveau hépatique de la unconventional prefoldin RPB5 interactor (URI), une protéine impliquée dans le développement du CHC via l'induction de lésions de l'ADN dans les hépatocytes (29). De façon intéressante, les auteurs ont par ailleurs montré que ces altérations de l'ADN induisaient une réponse inflammatoire impliquant les lymphocytes T CD4+ helper 17 (Th17) et la production d'interleukine 17A (IL-17A). Cette dernière induisait l'infiltration du tissu adipeux par les polynucléaires neutrophiles, favorisant l'insulinorésistance et le relargage d'acides gras par la suite stockés dans le foie (stéatose), conduisant à la stéato-hépatite.

Au total, l'ensemble de ces travaux souligne la multiplicité des mécanismes participant à la carcinogenèse associée à la SM, et l'importance du dialogue entre les différents tissus impliqués (hépatique, adipeux, intestinal).

Autres mécanismes impliqués

Autophagie

L'autophagie est un processus physiologique impliqué dans le recyclage des organites intracellulaires altérés, entre autres, par les ROS. Des travaux récents suggèrent que l'autophagie, qui joue un rôle hépatoprotecteur à l'état normal, est déficiente dans la SM, ce qui participe à la progression vers la stéato-hépatite et la fibrose (30). L'autophagie serait également impliquée dans la carcinogenèse hépatique, mais son rôle reste controversé (30). Ainsi, il a été montré que l'invalidation de l'autophagie dans des modèles murins favorisait le développement du CHC (31).

Polymorphisme PNPLA3

Le polymorphisme génétique pourrait également jouer un rôle dans le développement de la SM et du CHC. Ainsi, le polymorphisme PNPLA3 rs738409 c444C > G est associé à la SM (32) et à un risque accru de développer un CHC chez les patients obèses (33).

Carcinome hépatocellulaire développé sur stéatopathie métabolique : dépistage et pistes thérapeutiques

Le dépistage du CHC est recommandé chez tous les patients atteints de cirrhose, par échographie réalisée tous les 6 mois (34). Compte tenu de la forte prévalence de la SM et de la grande proportion de CHC survenant avant le stade de cirrhose, les recommandations dans ce cadre ne paraissent pas adaptées. Ainsi, des études complémentaires sont indispensables pour identifier des biomarqueurs non invasifs de SM afin de définir une population cible et les patients avec SM ayant un risque élevé de développer un CHC, dans le but d'adapter les modalités de dépistage.

Sur le plan préventif, la prise en charge des principaux facteurs de risque impliqués dans la SM et le CHC, en particulier l'obésité et le diabète, est primordiale. Ainsi, il a été montré, dans un modèle murin de NASH, que l'activité physique avait un effet préventif sur le développement du CHC (35). Par ailleurs, des études épidémiologiques ont montré que le traitement par metformine, antidiabétique oral – à la différence de l'insuline –, ainsi que par statines était associé à une réduction de l'incidence du CHC chez les patients diabétiques (36, 37).

Sur le plan curatif, il n'existe pas actuellement de spécificité de prise en charge du CHC/SM, les traitements curatifs étant représentés par la chirurgie (résection et transplantation) et l'ablation par radiofréquence (34). Quelques travaux suggèrent un effet antitumoral de la metformine in vitro et in vivo, via l'inhibition des voies mTOR/AKT, de la cycline D1 et du VEGFR (38, 39).

Conclusion

La SM représente une cause croissante de maladie chronique du foie, et devient un problème majeur de santé publique. Il est maintenant clairement établi que, favorisant un micro-environnement inflammatoire chronique, elle est un facteur de risque de CHC. Même si les mécanismes impliqués dans la carcinogenèse associée à la SM commencent à être décryptés, leur connaissance reste fragmentaire. Ainsi, une vision intégrée de l'ensemble des voies impliquées devrait permettre de mieux identifier les patients avec SM à haut risque de développer un CHC afin d'orienter le dépistage, et de développer de nouvelles thérapies préventives et curatives.■


FIGURES

Références

1. Bedossa P. Pathology of non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2017;37(Suppl. 1):85‑9.

2. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C, Marchesini G, Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology 2005;42(1):44‑52.

3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al.; American Gastroenterological Association; American Association for the Study of Liver Diseases; American College of Gastroenterology. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142(7):1592-609.

4. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64(1):73‑84.

5. Wong VW, Wong GL, Choi PC et al. Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: a prospective study with paired liver biopsies at 3 years. Gut 2010;59(7):969‑74.

6. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116(6):1413‑9.

7. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149(2):389‑97.e10.

8. Michelotti GA, Machado MV, Diehl AM. NAFLD, NASH and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10(11):656‑
65.

9. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-­up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44(4):865‑73.

10. Rafiq N, Bai C, Fang Y et al. Long-term follow-up of patients with nonalcoholic fatty liver. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(2):234‑8.

11. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348(17):1625‑38.

12. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;126(2):460‑8.

13. Kawamura Y, Arase Y, Ikeda K et al. Large-scale long-term follow-up study of Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease for the onset of hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 2012;107(2):253‑61.

14. Paradis V, Zalinski S, Chelbi E et al. Hepatocellular carcinomas in patients with metabolic syndrome often develop without significant liver fibrosis: a pathological analysis. Hepatology 2009;49(3):851‑9.

15. Piscaglia F, Svegliati-Baroni G, Barchetti A et al.; HCC-NAFLD Italian Study Group. Clinical patterns of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease: A multicenter prospective study. Hepatology 2016;63(3):827‑38.

16. Shibahara J, Ando S, Sakamoto Y, Kokudo N, Fukayama M. Hepatocellular carcinoma with steatohepatitic features: a clinicopathological study of Japanese patients. Histopathology 2014;64(7):951‑62.

17. Paradis V, Albuquerque M, Mebarki M et al. Cullin7: a new gene involved in liver carcinogenesis related to metabolic syndrome. Gut 2013;62(6):911‑9.

18. Stickel F, Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk factor for hepatocellular carcinoma: mechanisms and implications. Gut 2010;59(10):1303‑7.

19. Saxena NK, Sharma D, Ding X et al. Concomitant activation of the JAK/STAT, PI3K/AKT, and ERK signaling is involved in leptin-mediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells. Cancer Res 2007;67(6):2497‑507.

20. Chettouh H, Lequoy M, Fartoux L, Vigouroux C, Desbois-Mouthon C. Hyperinsulinaemia and insulin signalling in the pathogenesis and the clinical course of hepatocellular carcinoma. Liver Int 2015;35(10):2203‑17.

21. Jou J, Choi SS, Diehl AM. Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2008;28(4):370‑9.

22. Kubes P, Mehal WZ. Sterile inflammation in the liver. Gastroenterology 2012;143(5):1158‑72.

23. Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF. Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases. Gut 2009;58(5):704‑20.

24. Aron-Wisnewsky J, Gaborit B, Dutour A, Clement K. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: new insights. Clin Microbiol Infect 2013;19(4):338‑48.

25. Dapito DH, Mencin A, Gwak GY et al. Promotion of hepato­cellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell 2012;21(4):504‑16.

26. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 2013;499(7456):97‑101.

27. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes. Cancer Cell 2014;26(4):549‑64.

28. Ma C, Kesarwala AH, Eggert T et al. NAFLD causes selective CD4(+) T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis. Nature 2016;531(7593):253‑7.

29. Gomes AL, Teijeiro A, Burén S et al. Metabolic inflammation-associated IL-17A causes non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma. Cancer Cell 2016;30(1):161‑75. 


30. Lavallard VJ, Gual P. Autophagy and non-alcoholic fatty liver disease. Biomed Res Int 2014;2014:120179.

31. Qu X, Yu J, Bhagat G et al. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene. J Clin Invest 2003;112(12):1809‑20.

32. Romeo S, Kozlitina J, Xing C et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40(12):1461-5.

33. Burza MA, Pirazzi C, Maglio C et al. PNPLA3 I148M (rs738409) genetic variant is associated with hepatocellular carcinoma in obese individuals. Dig Liver Dis 2012;44(12):1037‑41.

34. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56(4):908‑43.

35. Piguet AC, Saran U, Simillion C et al. Regular exercice decreases liver tumors development in hepatocyte-specific PTEN-deficient mice independently of steatosis. J Hepatol 2015;62(6):1296-303.

36. Chen HP, Shieh JJ, Chang CC et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies. Gut 2013;62(4):606‑15.

37. El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, Morgana RO. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes. Gastroenterology 2009;136(5):1601‑8.

38. Cauchy F, Mebarki M, Leporq B et al. Strong antineoplastic effects of metformin in preclinical models of liver carcino­genesis. Clin Sci (Lond) 2017;131(1):27‑36.

39. Cauchy F, Mebarki M, Albuquerque M et al. Anti-angiogenic effect of metformin in human liver carcinogenesis related to metabolic syndrome. Gut 2015;64(9):1498‑500.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Nicolas POTÉ

Médecin, Anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Valérie PARADIS

Médecin, Anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Beaujon, AP-HP, Clichy, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Onco-théranostic,
Hépatologie,
Oncologie digestif
Mots-clés