Cancer de la prostate

Honneur au cancer de la prostate. Deux articles du New England Journal of Medicine et une plénière au 55^e Congrès américain en oncologie clinique, les années se suivent et se ressemblent. 3 présentations françaises sur les 9 de la session orale, la France se porte peut-être moins mal qu'elle ne le ressent.

Étude de phase III GETUG 16

L'étude GETUG 16 avait pour objectif d'évaluer l'intérêt d'une suppression androgénique de 6 mois associée à une radiothérapie de sauvetage en cas de rechute biologique survenant au moins 6 mois après une pro­sta­tectomie totale. Elle a inclus, entre octobre 2006 et mars 2010, 743 patients, traités soit par radiothérapie de la loge prostatique seule (66 Gy), soit associée à une radiothérapie pelvienne (46 Gy) en l'absence de curage ou en cas de risque d'atteinte ganglionnaire calculé > 10 % sur les tables de Partin. Le délai médian entre la prostatectomie et la rechute était de 40 ± 27 mois. La première analyse, publiée par C. Carrie dans le Lancet Oncology, avait montré une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) clinique ou biologique à 5 ans en faveur du bras combiné (80 versus 62 % ; HR = 0,50 ; IC₉₅ : 0,38-0,66).

Les résultats actualisés ont été présentés par Nicolas Magné. Avec un suivi médian de 112 mois, le bénéfice en SSP à 10 ans est confirmé (64 versus 49 % ; HR = 0,54 ; IC₉₅ : 0,43-0,68).

Il existe aussi une amélioration de la survie sans métastase à 10 ans, objectif de cette présentation (75 versus 69 % ; HR = 0,73 ; IC₉₅ : 0,54-0,98) (figure 1). En revanche, il n'a pas été retrouvé de bénéfice en survie globale (SG) (86 versus 85 % ; HR = 0,93 ; IC₉₅ : 0,63-1,39).

L'hormonothérapie de 6 mois avec la radiothérapie s'inscrit dorénavant comme une option.

Essai de phase III TITAN

Les résultats de l'étude de phase III en double aveugle TITAN évaluant chez des patients atteints d'un cancer de la prostate sensible à la castration métastatique (CPSCm) la combinaison d'une suppression andro­génique et d'apalutamide (240 mg/j, n = 525) ou d'un placebo (n = 527) viennent d'être présentés au congrès de Chicago et publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine (1). Un traitement préalable par docétaxel était autorisé. Il y avait 2 cocritères de jugement principaux : la SG et la survie sans progression radiographique (SSPr). L'âge médian était de 68 ans, 16,4 % des patients ont eu un traitement local par radiothérapie ou prostatectomie pour une maladie localisée, 10,7 % ont reçu du docétaxel et 62,7 % présentaient un haut volume tumoral.

Lors de cette première analyse intermédiaire, avec un suivi médian de 22,7 mois, le pourcentage de SSPr à 24 mois est de 68,2 % dans le bras apalutamide et de 47,5 % dans le bras placebo. L'apalutamide réduit significativement le risque de progression radiographique ou de décès de 52 % (HR = 0,48 ; IC₉₅ : 0,39-0,60 ; p < 0,0001). L'analyse en fonction de divers paramètres ­pronostiques a montré que tous les sous-groupes en bénéficient. Le taux de survivants à 24 mois est aussi plus élevé (82 versus 74 % ; HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,51-0,89 ; p = 0,0053) (figure 2). Tous les critères secondaires de jugement sont améliorés : le temps médian jusqu'à chimiothérapie (HR = 0,39 ; IC₉₅ : 0,27-0,56), le temps médian jusqu'à progression des douleurs (HR = 0,83 ; IC₉₅ : 0,65-1,05), le temps médian jusqu'à utilisation des opiacés (HR = 0,77 ; IC₉₅ : 0,54-1,11) et le temps médian jusqu'à événement osseux (HR = 0,80 ; IC₉₅ : 0,56-1,15).

Sur le plan de la tolérance, il faut surtout relever 27,1 % de rashs cutanés, 19,7 % de fatigue, 7,4 % de chutes et 6,3 % de fractures. Le taux d'effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 42,2 % dans le groupe apalutamide versus 40,8 % dans le groupe placebo, différence liée le plus souvent aux rashs.

TITAN est la première étude montrant un bénéfice en SSPr et en SG de l'apalutamide en phase hormon­o­sensible pour les cancers de la prostate métastatiques, comme l'a déjà montré l'acétate d'abiratérone dans les essais LATITUDE (2) et STAMPEDE (3) et comme le mettra en évidence le surlendemain l'enzalutamide dans l'essai ENZAMET.

Étude de phase III ENZAMET : enzalutamide dans les CPSCm

L'étude de phase III ENZAMET vient d'être publiée dans le New England Journal of Medicine (Davis ID) après avoir été présentée en session plénière au congrès de Chicago. 1 125 patients ont été randomisés entre suppression androgénique + enzalutamide (ENZA) 160 mg/j ou une suppression androgénique + un inhibiteur du récepteur aux androgènes (RA) de première génération non stéroïdien (bicalutamide, nilutamide, flutamide) chez des patients atteints d'un CPSCm. Les patients ­pouvaient avoir reçu du docétaxel à partir des données de CHAARTED et de STAMPEDE. Le critère de jugement principal était la SG, les critères de jugement secondaires, la SSP biologique et clinique ainsi que la tolérance.

Avec un suivi médian de 34 mois, 102 décès ont été enregistrés dans le bras ENZA et 143 dans le bras témoin (HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,52-0,86 ; p = 0,002). Le taux de survivants à 3 ans était de 80 % dans le groupe ENZA et de 72 % dans le groupe témoin (figure 3). Le bénéfice en survie s'observe quels que soient les groupes pronostiques. La SSP biologique était également significativement améliorée dans le groupe ENZA (HR = 0,39 ; p < 0,001) de même que la SSP clinique (HR = 0,40 ; p < 0,001).

La tolérance a été globalement très bonne, mais il faut signaler dans le bras ENZA une plus forte incidence de convulsions (< 1 %) et d'autres effets indésirables (certains notamment liés au docétaxel).

Dans les cancers de la prostate métastatiques d'emblée, les inhibiteurs de deuxième génération du RA s'imposent de façon indiscutable que ce soit l'ENZA ou l'apalutamide en concurrence avec l'acétate d'abiratérone utilisé actuellement à la suite des données des essais LATITUDE et STAMPEDE.

Étude ARAMIS

Analyse de la douleur et de la qualité de vie dans les cancers de la prostate résistants à la castration non métastatiques

L'étude de phase III ARAMIS a randomisé 1 509 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), traités par suppression androgénique combinée soit au darolutamide 1 200 mg/j (n = 955), soit à un placebo (n = 554). Le darolutamide a montré qu'il diminuait de 59 % le risque de survenue de métastases et de 29 % celui de décès. Les résultats ont été présentés à l'ASCO® GU en février 2019 et publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine par K. Fizazi.

L'objectif de cette présentation était de confirmer la bonne tolérance et le maintien de la qualité de vie (4). Le taux d'arrêts de traitement a été identique dans les 2 bras : 8,9 et 8,7 %, respectivement. Les résultats montrent que la médiane de temps jusqu'à progression des douleurs était significativement retardée (40,3 versus 25,4 mois ; HR = 0,65 ; IC₉₅ : 0,53-0,79 ; p < 0,0001) ainsi que le temps jusqu'au premier événement osseux (médiane non atteinte dans les 2 groupes ; HR = 0,43 ; IC₉₅ : 0,22-0,84 ; p = 0,011) et le temps jusqu'à dégradation de la qualité de vie (11,1 versus 7,9 mois ; HR = 0,80 ; IC₉₅ : 0,70- 0,91 ; p = 0,0005).

Étude de phase III ALLIANCE A031201

ALLIANCE a comparé ENZA 160 mg/j (n = 657) à ENZA + acétate d'abiratérone 1 000 mg/j (n = 654) + prednisone 10 mg/j dans les cancers de la prostate résistants à la castration métastatiques (CPRCm) (5). Aucune amélioration de la SG (objectif principal de l'étude) n'a été observée (figure 4).

Les médianes de SSPr étaient de 25,2 mois dans le bras combiné versus 20,7 mois dans le bras ENZA (HR = 0,85 ; IC₉₅ : 0,74-0,97 ; p = 0,02). Aucune différence significative en termes de baisse du taux de PSA n'a été notée.

Au total, 4 116 patients inclus dans 3 essais prospectifs ont maintenant confirmé que la combinaison d'un inhibiteur du RA et d'un inhibiteur de CYP17 n'a pas d'intérêt.

Étude TAXOMET

Cette étude de phase II randomisée française a comparé docétaxel + metformine versus docétaxel + placebo dans les CPRCm (6). 99 patients ont été inclus entre janvier 2013 et décembre 2015 dans 10 centres français. Les taux de réponse biologique (baisse de 50 % du PSA) ont été comparables dans les 2 groupes : 66 % dans le groupe metformine et 63 % dans le groupe placebo (p = 0,94). Les durées d'exposition ont été identiques : 7 cycles dans les 2 groupes. Avec un suivi médian de 41,1 mois, les médianes de SSP étaient de 7,4 et 5,6 mois respectivement et les médianes de SG de 24,6 et 19,7 mois, différences statistiquement non significatives. La tolérance a été comparable dans les 2 groupes sans hypoglycémie, à  l'exception des diarrhées. Au total, une étude ­négative.

Il faudra attendre les résultats en 2024 du bras ­metformine de l'étude STAMPEDE dans le cancer de la prostate hormonosensible (CPHS) pour voir si la metformine a un intérêt à une phase plus précoce de la maladie.

Essai EORTC 1333/PEACE III

L'objectif de cet essai randomisé de phase III était la diminution du taux de fractures en utilisant des agents protecteurs de l'os (7). Il a comparé la combinaison ENZA + radium-223 versus ENZA seul chez des patients atteints d'un CPRC avec métastases osseuses peu ou pas symptomatiques. Le recrutement prévu était de 800 patients. Le taux anormalement élevé de fractures dans l'essai ERA 223 a fait recommander l'arrêt du protocole en novembre 2017.

La réaction de l'IDMC au protocole EORTC 1333/PEACE III a alors été de recommander l'utilisation de dénosumab ou de zolédronate et de retarder la prescription du radium-223.

Depuis l'utilisation dans les 12 mois qui ont suivi cette décision, aucune fracture n'a été enregistrée dans le groupe ENZA + radium-223 (n = 39) ou ENZA seul (n = 49) versus 37,4 % dans la population non exposée traitée avec le radium-223 et l'ENZA (n = 37) et 12,4 % avec l'ENZA seul (n = 35).

Le risque de fractures apparaît bien contrôlé par les antirésorptifs osseux. C'est dire l'importance de suivre les recommandations internationales de prévention des complications osseuses des patients atteints de métastases osseuses afin d'éviter les fractures pathologiques, mais aussi non pathologiques…

Une session a été consacrée au PET-scan au PSMA

Le traitement des patients en récidive biologique d'un cancer de la prostate après prostatectomie est guidé par la localisation et l'extension de la récidive. Le PET-scan au ⁶⁸Ga-PSMA s'est avéré plus performant que le PET à la choline dans les méta-analyses des études rétrospectives réalisées en dehors des États-Unis où il n'est pas encore agréé par la FDA. À partir de taux de PSA > 0,5 ng/mL, la sensibilité est de plus de 50 % et de plus de 80 % à partir de 1 ng/mL.

Les résultats peuvent modifier les indications thérapeutiques dans un quart à la moitié des cas selon les rapports publiés, en particulier en diminuant les indications de la radiothérapie de sauvetage de la loge prostatique, en augmentant celles des curages de rattrapage et de la radiothérapie stéréotaxique. Dans les stades localisés à risque intermédiaire ou à haut risque avec confirmation histologique d'une atteinte ganglionnaire, la sensibilité est de 38,2 % et la ­spécificité de 93,5 %.

Le PET-scan au PSMA va aussi modifier le concept d'oligométastase et sa définition. La question non encore résolue est de savoir si ces modifications des pratiques vont conduire à une amélioration du pronostic des patients. ■