Dossier

Double hormonothérapie dans le cancer de la prostate

Mis en ligne le 12/12/2018

Mis à jour le 14/12/2018

Auteurs : G. Ploussard

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La suppression androgénique (hormonothérapie) reste le traitement de référence des cancers de la prostate métastatiques. Depuis quelques années, l'arrivée des hormonothérapies de nouvelle génération (abiratérone, enzalutamide, apalutamide) a bouleversé la prise en charge des patients au stade de la résistance à la castration, puis au stade hormonosensible. Les bénéfices démontrés en survie globale ont installé ces molécules dans l'arsenal thérapeutique de routine, et dans les recommandations. La question de leur association (double hormonothérapie), même à des stades plus précoces de la maladie, se pose, avec de nombreux essais ouverts. La définition de la séquence idéale de ces traitements pour un patient donné sera également un objectif majeur dans un futur proche, pour l'optimisation de la prise en charge. 

Le traitement hormonal par suppression androgénique simple reste le traitement de fond du cancer de la prostate métastatique depuis la découverte de l'hormonosensibilité de la maladie. Son utilisation est également recommandée dans certains stades plus précoces, notamment en cas d'association à la radiothérapie prostatique (cancer localement avancé). Au cours des dernières années, de nouvelles molécules d'hormonothérapie, appelées hormonothérapies de deuxième génération (abiratérone, enzalutamide, apalutamide), ont démontré leur efficacité sur des critères oncologiques forts, dans les stades de résistance à la castration tout d'abord, puis de plus en plus en amont dans la maladie, toujours associées à la suppression androgénique standard (1, 2). La question de la combinaison de ces molécules se pose donc pour améliorer l'efficacité du traitement. Cet article propose une mise au point de l'intérêt de cette double hormonothérapie, selon le stade de la maladie.

Stade localisé

L'hormonothérapie par blocage androgénique simple est associée à la radiothérapie externe, pour le traitement des cancers de la prostate à haut risque localement avancés. Des études sont actuellement en cours, évaluant l'intérêt d'une intensification du traitement hormonal par l'adjonction d'hormonothérapies de deuxième génération. Cependant, dans l'attente de ces résultats, il n'y a pas de place pour une double hormonothérapie dans cette situation clinique pour le moment.

Stade métastatique hormonosensible

Association agonistes de la GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) et antiandrogènes

Ce blocage androgénique complet au stade hormono­sensible n'est actuellement pas indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique (niveau de preuve 1a, grade B). Les résultats des études sont discordants, néanmoins la plus importante d'entre elles et les méta-analyses concluent à un bénéfice modeste en survie (moins de 5 %) et qui n'apparaît qu'après 5 ans de traitement, au prix d'une altération de la qualité de vie (3).

L'association d'un antiandrogène à un agoniste de la GnRH reste cependant recommandée à l'instauration du traitement sur une courte période (environ 15 jours) pour prévenir l'effet “flare-up”. En effet, le pic d'androgènes pouvant être induit en début de traitement par les agonistes de la GnRH est suspecté de provoquer une exacer­bation des symptômes. L'antagoniste de la GnRH ­n'expose pas à ce pic de testostérone.

Association suppression androgénique et abiratérone

Deux essais contrôlés ont récemment montré l'intérêt de l'ajout d'abiratérone à la suppression androgénique, dès le stade hormonosensible, chez les patients atteints d'un cancer métastatique à haut risque. L'étude de phase III LATITUDE a randomisé plus de 1 000 patients atteints d'un cancer de la prostate nouvellement diagnos­tiqué (diagnostic datant de moins de 3 mois au moment de la randomisation), à haut risque, d'emblée métastatique, hormononaïf, entre un traitement standard de suppression androgénique à la même suppression andro­génique associée à de l'acétate d'abiratérone (1 000 mg/j) et de la prednisone (5 mg/j) [4]. Ces patients à haut risque étaient définis par au moins 2 des 3 critères suivants : un score de Gleason supérieur à 8, la présence de plus de 3 lésions sur la scintigraphie osseuse, la présence de lésions viscérales. Avec un suivi médian de 30,4 mois, les données montrent une amélioration de 38 % du risque de décès, premier critère de jugement principal, en faveur du bras abiratérone, différence statistiquement très significative (HR = 0,62 ; IC95 : 0,51-0,76 ; p < 0,0 001). Ce bénéfice en survie globale (SG) est retrouvé dans tous les sous-groupes analysés. Le deuxième critère principal de jugement, la survie sans progression radiographique (SSPr), était aussi amélioré de façon significative avec une réduction du risque de 53 % (HR = 0,47 ; IC95 :­ 0,39-0,55 ; p < 0,0 001). Tous les critères secondaires sont améliorés de façon significative. La tolérance a été marquée par des effets indésirables de grade 3 ou 4 classiques : hypertension artérielle (20 %), hypo­kaliémie (10,8 %) , augmentation des ALAT (alanine aminotransférase).

L'essai STAMPEDE est une étude multistade, multiétape qui a randomisé 1 917 patients (1:1) entre un traitement standard par castration ou un traitement combinant castration et acétate d'abiratérone (1 000 mg/j) + pred­nisone (5 mg/j) [5]. La population incluse était très hétéro­gène comprenant à la fois des tumeurs métastatiques, des tumeurs N+ et des tumeurs localement avancées. Avec une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu significativement moins de décès dans le bras abiratérone (HR = 0,63 ; IC95 : 0,52-0,76 ; p < 0,001).

Ces 2 études ont donc installé la double hormonothérapie suppression androgénique + abiratérone comme option de traitement chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono­sensible à haut risque. Ainsi, en cas de forte masse tumorale ou de facteurs de risque (Gleason ≥ 8, métastases viscérales), le traitement standard repose sur une suppression androgénique associée soit à une chimiothérapie par docétaxel, soit à l'acétate d'abiratérone. La bonne tolérance de l'acétate d'abiratérone positionne la molécule comme une nouvelle option dans les cancers de la prostate d'emblée métastatiques. L'intérêt d'associer la castration, le docétaxel et l'acétate d'abiratérone reste à démontrer (essai PEACE 1 du GETUG-AFU).

Stade métastatique résistant à la castration

Molécules de première génération

Au stade de la résistance à la castration, les modifications hormonales avec adjonction de bicalutamide ne doivent pas faire retarder la mise en route d'une hormonothérapie de deuxième génération. L'étude TERRAIN (étude randomisée de phase II sur 375 patients) a comparé l'efficacité d'un blocage androgénique complet en ajoutant du bicalutamide versus la mise en route précoce de l'enzalutamide (6). La survie sans progression (SSP) était significativement améliorée dans le bras enzalutamide (médiane de 15,7 versus 5,8 mois ; HR = 0,44). Une analyse additionnelle de l'étude TERRAIN a confirmé le bénéfice de l'enzalutamide (versus bicalutamide) en termes de qualité de vie (FACT-P, EQ-5D, BPI) [7]. Ces résultats ont été confirmés par l'étude STRIVE, de construction comparable, qui incluait également des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration mais aussi d'un cancer non métastatique (35 %) [8]. Ainsi, les manipulations hormonales et la double hormonothérapie basée sur les molécules de première génération ne sont plus recommandées. En cas de blocage androgénique complet avec un antiandrogène de première génération, celui-ci doit être arrêté. Il n'y a pas d'indication à la recherche d'un syndrome de retrait.

Molécules de deuxième génération

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), les hormonothérapies de nouvelle génération ont entraîné une modification importante des pratiques en montrant un bénéfice significatif en SG, une amélioration des symptômes et de la qualité de vie avec habituellement une bonne tolérance clinique et biologique. Dans tous les cas, le maintien de la suppression androgénique est nécessaire, ce qui permet de parler de double hormonothérapie.

Association suppression androgénique et abiratérone

L'acétate d'abiratérone (1 000 mg/j p.o.) combiné à la pred­nisone (10 mg/j) est devenu un traitement standard, que ce soit avant ou après une chimiothérapie par docétaxel. Les résultats de l'étude COU-AA-301 ont montré après docétaxel un bénéfice en SG d'environ 4 mois (9). L'avantage en SG a également été démontré en situation pré-docétaxel dans l'étude COU-AA-302 (5). Le traitement par acétate d'abiratérone double la SSPr évaluée par revue indépendante radiologique (16,5 versus 8,3 mois dans le bras témoin : HR = 0,53 ; IC95 : 0,45-0,62 ; p < 0,001). Il améliore le contrôle des douleurs, de la qualité de vie, et retarde l'utilisation d'une chimiothérapie.

Association suppression androgénique et enzalutamide

L'enzalutamide est le premier agent d'une nouvelle classe d'inhibiteurs du récepteur aux androgènes (RA) de mécanisme d'action original, qui empêche sa translocation et sa fixation à l'ADN. Son affinité pour le RA est supérieure à celle des antiandrogènes de première génération. Il n'a pas d'effet agoniste sur le RA. Dans l'étude de phase III AFFIRM, l'enzalutamide en post-docétaxel prolonge de façon significative la survie médiane (p < 0,0 001) [10].

Dans l'étude PREVAIL, en pré-docétaxel, il réduit le risque de décès de 29 % (HR = 0,706 ; IC95 : 0,60-0,84 ; p < 0,0 001) et prolonge significativement la SSPr (HR = 0,186 ; IC95 : 0,15-0,23 ; p < 0,0 001) [11]. L'enzalutamide retarde la mise en route d'une chimiothérapie avec une médiane de temps de 17 mois (HR = 0,35 ; IC95 : 0,30-0,40 ; p < 0,0 001). Il améliore le contrôle des douleurs et la qualité de vie.

L'enzalutamide, associé à la poursuite de la suppression androgénique, est donc un traitement standard au stade de la résistance à la castration.

En pratique, quelle association choisir ?

Aucune recommandation franche ne peut être faite concernant le choix entre ces hormonothérapies de deuxième génération ou une chimiothérapie par docétaxel en l'absence de facteurs prédictifs validés d'ef­fi­cacité (1, 2). La décision sera individualisée en tenant compte de nombreux facteurs, qui orienteront plutôt vers l'une ou l'autre des options (performance, âge, métastases viscérales, symptômes, composante neuro­endocrine, durée). Pour le traitement de deuxième ligne, il faudra tenir compte des résistances croisées entre abiratérone et enzalutamide et privilégier une chimiothérapie si la première ligne de traitement était une hormonothérapie de deuxième génération.

Association abiratérone et enzalutamide

L'étude PLATO s'est intéressée à l'intérêt de combiner enzalutamide et abiratérone, en deuxième ligne thérapeutique, après une progression sous enzalutamide seul en première ligne (12). Au total, 251 patients ont été randomisés entre abiratérone + placebo versus abiratérone + enzalutamide. La SSP médiane était équivalente dans les 2 bras (5,6 mois), avec une augmentation d'effets indésirables de grade élevé dans le bras abiratérone + enzalutamide. Cette association n'est donc pas indiquée en deuxième ligne thérapeutique après traitement préalable par enzalutamide.

Stade non métastatique résistant à la castration

Association suppression androgénique et enzalutamide ou apalutamide

L'apalutamide est un antiandrogène de structure proche de celle de l'enzalutamide, et a récemment été évalué chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.

Deux études, SPARTAN et PROSPER, ont montré le bénéfice d'associer un traitement par un inhibiteur des récepteurs aux androgènes au blocage androgénique simple en termes de survie sans métastases chez les patients ayant un cancer résistant à la castration non métastatique. Ces patients étaient considérés à haut risque de développer rapidement des métastases, en raison d'un temps de doublement du PSA (Prostate Specific Antigen) inférieur ou égal à 10 mois. SPARTAN, étude de phase III randomisée, ayant inclus 1 207 patients, a montré un bénéfice de l'association d'un traitement par suppression androgénique à l'apalutamide (bénéfice en survie sans métastases de 24 mois) [13]. PROSPER, étude de phase III randomisée, avec 1 401 patients inclus, a montré un bénéfice de la double hormonothérapie avec enzalutamide cette fois par rapport au blocage androgénique simple (14). Le gain en survie sans métastases a été de 21,9 mois dans le bras enzalutamide. Devant les résultats de ces 2 études, les recommandations ont donc évolué pour la prise en charge des patients en récidive biologique après traitement local et sans métastases apparentes. Il est recommandé de compléter la suppression androgénique par l'enzalutamide ou l'apalutamide, au stade de résistance à la castration, en cas d'évolutivité rapide du PSA.

Conclusion

Il faut noter que de nombreuses études de combinaisons sont en cours d'évaluation impliquant les molécules sus-décrites ou d'autres en dévelop­pement, comme l'ODM-201 (darolutamide). Cette question des combinaisons de traitement hormonal reste donc ouverte et évoluera certainement dans un avenir proche, ainsi que celle, tout aussi pertinente, des séquences thérapeutiques. L'individualisation du projet thérapeutique selon des marqueurs moléculaires sera peut-être une des clés de l'optimisation des traitements hormonaux dans la prise en charge du cancer de la prostate.■

Références

1. Rozet F, Hennequin C, Beauval JB et al. Recommandations françaises du Comité de cancérologie de l’AFU pour le cancer de la prostate – actualisation 2018-2020 : cancer de la prostate. Prog Urol 2018. [Epub ahead of print]

2. Gillessen S, Attard G, Beer TM et al. Management of patients with advanced prostate cancer: the report of the advanced prostate cancer consensus conference APCCC 2017. Eur Urol 2018;73(2):178-211.

3. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000;355(9214):1491-8.

4. Fizazi K, Tran N, Fein L et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017;377(4):352-60.

5. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(2):152-60.

6. Shore ND, Chowdhury S, Villers A et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17(2):153-63.

7. Heidenreich A, Chowdhury S, Klotz L et al. Impact of enzalutamide compared with bicalutamide on quality of life in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: additional analyses from the TERRAIN randomised clinical trial. Eur Urol 2017;71(4):534-42.

8. Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R et al. Enzalutamide versus bicalutamide in castration-resistant prostate cancer: the STRIVE trial. J Clin Oncol 2016;34(18):2098-106.

9. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.

10. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.

11. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424-33.

12. Attard G, Borre M, Gurney H et al.; PLATO collaborators. Abiraterone alone or in combination with enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer with rising prostate-specific antigen during enzalutamide treatment. J Clin Oncol 2018;36(25):2639-46.

13. Smith MR, Saad F, Chowdhury S et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018;378(15):1408-18.

14. Hussain M, Fizazi K, Saad F et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2018;378(26):2465-74.

Liens d'interêts

G. Ploussard déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Ipsen, Takeda, Ferring, Astellas, Bouchara-Recordati.

auteur
Dr Guillaume PLOUSSARD

Médecin
Chirurgie urologique
Clinique La Croix-du-Sud, Quint-Fonsegrives
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Prostate
Mots-clés