Dossier

Nouvelles séquences thérapeutiques dans le cancer du rein métastatique : efficacité des antiangiogéniques post-immunothérapie ?

Mis en ligne le 07/04/2018

Mis à jour le 13/04/2018

Auteurs : L. Albiges

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  • Depuis le bouleversement de nos algorithmes thérapeutiques en deuxième ligne à partir de 2016, nous ne disposons pas d'outil pour définir la séquence optimale chez nos patients. Le nivolumab est devenu l'un des traitements standard de deuxième ligne, et dès lors est posée la question de l'activité et de la tolérance des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-VEGFR en ligne ultérieure de traitement. Cette question semble d'autant plus d'actualité que les données récentes de la combinaison nivolumab + ipilimumab en première ligne vont venir bouleverser nos standards de soins et poser la question de l'impact sur les lignes ultérieures.

L' algorithme de traitement des carcinomes rénaux métastatiques a été transformé depuis 2016 avec l'arrivée dans les recommandations internationales du nivolumab et du cabozantinib en deuxième ou en troisième ligne de traitement des ­carcinomes rénaux métastatiques à cellules claires après échec de 1 ou 2 antiangiogéniques (1, 2).

Ces 2 nouvelles thérapies sont maintenant largement utilisées en France et soulèvent donc les questions de séquence thérapeutique. En effet, si les 2 molécules ont été développées en comparaison à l'évérolimus, il se pose la question de l'ordre dans lequel nous choisissons de les proposer à nos patients et de l'activité ultérieure d'une molécule ­vis-à-vis de l'autre.

Activité des antiangiogéniques après inhibition de l'axe PD-1/PD-L1

En premier lieu, la généralisation de l'utilisation du nivolumab en deuxième ou en troisième ligne a soulevé la question de l'activité ultérieure des thérapies ciblées. Une majorité de patients ayant une résistance primaire ou secondaire au nivolumab ne sera donc pas contrôlée à long terme par cette monothérapie par inhibiteur de checkpoint. Si leur état clinique le permet, ils sont exposés aux thérapeutiques à notre disposition, en particulier aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ­anti-VEGFR.

Les 2 premières séries rapportées avant l'accès au cabozantinib se sont donc focalisées sur des patients traités par thérapie ciblée après un blocage par ­PD-1/PD-L1 .

La première série que nous avions rapportée dans ­l'European Journal of Cancer concernait 56 patients traités au sein de protocoles de phase ­I/II par inhibiteurs de l'axe ­PD-1/PD-L1 et secondairement par ­thérapie ciblée : 44 patients traités par inhibiteurs du ­VEGF/VEGFR et 12, par inhibiteurs de mTOR (3). Les résultats mettaient en évidence une activité anti­tumorale conservée, comme en témoignaient un temps médian jusqu'à progression de 6,6 mois (6,9 mois pour les ITK ­anti-VEGFR et 5,7 mois pour les inhibiteurs de mTOR) et une médiane de survie globale (SG) de 17,5 mois ­(10,8-NA). Soulignons que la majorité de ces patients recevait la thérapie ciblée post-immunothérapie (IO) pour des lignes tardives de traitement, ce qui représentait donc un biais de sélection. Cependant, ces résultats encourageants ont été confirmés sur une seconde série indépendante, rapportée par R. Nadal et al. (4), incluant 70 patients traités par ITK anti-VEGFR après un inhibiteur de l'axe ­PD-1/­PD-L1 seul ou en association avec un antiangiogénique. Le taux de réponse sous ITK anti-VEGFR était de 28 %, le temps jusqu'à progression de 8,4 mois chez les patients traités par monothérapie ­anti-PD-1/­PD-L1 préalable et de 5,6 mois chez ceux en échec d'une association d'anti-VEGFR/VEGF + IO. La survie médiane de la population était de 16,9 mois. Dans les 2 séries, l'utilisation préalable d'un ­anti-PD-1/­PD-L1 ne semblait pas associée à un surrisque de toxicité lors des lignes ultérieures de traitement par un antiangiogénique.

Au sein de l'étude d'enregistrement du cabozantinib, 32 patients avaient été inclus après échec d'un ­anti-PD-1/PD-L1 (2). L'analyse de ce petit sous-groupe confirme l'intérêt du cabozantinib par rapport à l'évérolimus dans cette sous-population en survie sans progression (SSP) [médiane non atteinte pour le cabozantinib versus 4,1 mois pour l'évérolimus ; HR = 0,22 ; IC95 : 0,07-0,65]. Peu de données sont disponibles sur la séquence inverse ITK-cabozantinib-nivolumab.

Essais prospectifs de séquence

Deux essais soulèvent la question de la séquence ITK-IO versus IO-ITK. Le premier, l'essai SUAVE, s'intéresse à la séquence sunitinib suivi d'avélumab ­(anti-PD-L1) ou à la séquence inverse avélumab suivi de sunitinib (NCT03035630) en première ou en deuxième ligne de traitement du cancer du rein à cellules claires, avec comme critère de jugement principal la SSP totale (SSP1 + SSP2) chez 150 patients.

En France, l'essai de promotion Unicancer GETUG-AFU 32-SEQUAN (SEQuential Axitinib-Nivolumab) s'intéressera à la séquence de deuxième ou de troisième ligne et sera mis en place dans quelques mois dans tout le pays pour répondre à la question de la séquence optimale chez nos patients. Cette ­question est particulièrement d'actualité compte tenu des résultats de l'étude CheckMate 214 dans le sous-groupe des patients de bon pronostic et qui ont une réponse extrêmement prolongée au sunitinib, avec une SSP de 25,1 versus 15,3 mois sous nivolumab + ipilimumab (HR = 2,18 ; IC99,1 : ­1,29-3,68 ; p < 0,0001). Dans cette population, se pose donc la question de la nature du traitement de deuxième ligne à proposer, vers un second antiangiogénique ou vers une immunothérapie. De plus, dans le premier rapport préliminaire de l'étude GETUG-AFU 26 NIVOREN, le nombre de lignes préalables (≤ 2 versus > 2) avant nivolumab ne semblait pas modifier la réponse au nivolumab en termes de SSP (HR = 1,088 ; IC95 : 0,868-1,362 ; p = 0,4651) et de survie globale (SG) [HR = 1,053 ; IC95 : 0,751-1,476 ; p = 0,7644], sur les données des analyses en sous-groupes exploratoires (5).

Transformation de la première ligne : quelles ressources en deuxième ligne ?

Récemment, l'association nivolumab + ipilimumab a démontré son intérêt en première ligne de traitement par rapport au sunitinib chez les patients de pronostic intermédiaire et mauvais selon la classification de l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) [6]. Cette nouvelle association, en cours d'évaluation par les autorités de santé européennes, viendra donc de nouveau transformer nos standards de traitement et apparaît déjà dans les recommandations européennes (7).

De nouveau, se pose la question de l'impact de ce changement potentiel de standard sur la réponse aux lignes ultérieures. Seules 2 séries rétro­spectives de petite taille se sont intéressées à ce point. Une ­première cohorte rassemblait des patients traités par plusieurs modalités d'asso­ciation en première ligne – dont ­seulement 11 patients avaient été traités par nivolumab et ipilimumab, et ultérieurement par ITK (8). Cette cohorte mélangeait les patients traités par un doublet d'immuno­thérapie et ceux recevant une association antiangiogénique + immunothérapie (bévacizumab + atézolizumab ou axitinib + avélumab). Au total, le taux de réponse sous ITK en deuxième ligne était de 29 % dans cette population très hétérogène et la SSP de 6,4 mois. Il faut noter que la SSP était de 7,6 mois (3,6-11,6) chez les patients prétraités par nivolumab + ipilimumab en première ligne. Aucun excès de toxicité n'était identifié dans cette cohorte avec les lignes ultérieures de traitement. Une seconde série, incluant 27 patients traités par immunothérapie en première ligne (dont 17 patients traités par nivolumab + ipilimumab), a rapporté un taux de réponse de 44 % en deuxième ligne sous ITK ­anti-VEGFR et une médiane de SSP de 10,1 mois (9).

Conclusion

L'utilisation séquentielle des antiangiogéniques en post-immunothérapie est devenue notre standard thérapeutique, mais peu de données prospectives appuient réellement nos séquences actuelles. Ces ­questions seront particulièrement sensibles avec les modifications attendues en première ligne, et la question du choix de l'anti­angiogénique à privilégier devra faire l'objet de projets de recherche clinique dédiés.■

Références

1. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13.

2. Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23.

3. Albiges L, Fay AP, Xie W et al. Efficacy of targeted therapies after PD-1/PD-L1 blockade in metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2015;51(17):2580-6.

4. Nadal R, Amin A, Geynisman DM et al. Safety and clinical activity of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-tyrosine kinase inhibitors after programmed cell death 1 inhibitor treatment in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2016;
27(7):1304-11.

5. Albiges L, Negrier S, Dalban C et al. Safety and efficacy of nivolumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results from the NIVOREN GETUG-AFU 26 study. ASCO® GU 2018 : abstr. 577.

6. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018. [Epub ahead of print]

7. Powles T, Albiges L, Staehler M et al. Updated European Association of Urology Guidelines recommendations for the treatment of first-line metastatic clear cell renal cancer. Eur Urol 2017. [Epub ahead of print]

8. Barata PC, Gomez de Liano A, Mendiratta P et al. Clinical outcome of patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) progressing on front-line immune-oncology based combination (IO-COMBO) regimens. ASCO® GU 2018 : abstr. 613.

9. Shah AY, Lemke EA, Jianjun G et al. Outcomes of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) who were treated with second-line (2L) vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKI) after first-line (1L) immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy. ESMO 2017: abstr. 891P.

Liens d'interêts

L. Albiges déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, Pfizer, BMS, Roche, Ipsen, Astellas, Janssen, Amgen (rôle de consulting/advisory board).

auteur
Dr Laurence ALBIGES
Dr Laurence ALBIGES

Médecin
Oncologie
Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie,
Urologie
thématique(s)
Rein
Mots-clés