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PROSTATE – Talazoparib + carboplatine : étude de phase I dans les tumeurs avancées, toxicité différentielle chez les patients avec ou sans mutations de gènes de réparation de l'ADN

Mis en ligne le 31/12/2017

Auteurs : P. Beuzeboc

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Le talazoparib est un inhibiteur de PARP (1) ayant une activité cytotoxique antitumorale à des concentrations inférieures à celles de l'olaparib (1 ­mg/­j en monothérapie). Il fait l'objet d'essais thérapeutiques dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration (CPRCm) [2]. Il peut potentialiser l'activité de la chimiothérapie et la toxicité dans des cellules vulnérables aux lésions de l'ADN. La diminution de l'activité ­anti-PARP entraîne l'accumulation de cassures mono-brin pouvant conduire à des cassures double-brin. Les cellules, incapables de réparer ces dommages double-brin par recombinaison homologue, comme c'est le cas en présence de mutations ­BRCA1 ou ­BRCA2, ne survivent pas (concept de létalité synthétique). Le ­carboplatine est un agent alkylant donnant des adduits mono-brin et inter-brin au niveau de l'ADN. Les sels de platine sont particulièrement efficaces dans les tumeurs présentant des mutations de gènes de réparation de l'ADN (surtout les tumeurs de l'ovaire et du sein BRCA1 ou ­BRCA2 mutés). 

Cette étude de phase ­I-II (3) a évalué la sécurité, la tolérance, la pharmaco­cinétique et l'efficacité de la combinaison du talazoparib (0,75 mg et 1 mg) et du carbo­platine hebdomadaire (AUC = 1 ou 1,5 toutes les 2 ou 3 semaines) dans 4 cohortes. ­Vingt-quatre patients porteurs d'une tumeur solide avancée ont été inclus (5 cancers de la ­prostate [21 %]), 14 avaient déjà reçu du cisplatine. Trois ont présenté une réponse partielle. Les toxicités dose-limitantes ont été la fatigue de grade 3 et les thrombopénies de grade 4. Les toxicités de grade 3 ou 4 ont concerné essentiellement la fatigue (13 %), les neutropénies (63 %), les thrombopénies (29 %) et l'anémie (38 %). Après le deuxième cycle, il a été requis des délais et des réductions de dose chez tous les patients. Après 3 cycles de carboplatine (AUC = 1,5/­3 semaines) et talazoparib (1 ­mg/­j), les neutrophiles ont baissé dans 78 % des cas chez les patients mutés BRCA (IC95 : ­68-87 %) versus 63 % chez les non-mutés (IC95 : ­55-72 %) laissant supposer un risque de toxicité plus important chez les patients porteurs de la mutation.

Commentaire. Ces problèmes de tolérance hématologique ont conduit à interrompre l'étude en supprimant la phase d'expansion. Ils rendent compte des difficultés d'association de la chimiothérapie et des inhibiteurs de PARP en pratique…

Actuellement, une étude randomisée évalue la combinaison talazoparib-enzalutamide chez les patients atteints d'un CPRCm présentant des altérations au niveau de gènes de réparation de l'ADN et en progression après abiratérone et docétaxel.

Références

1. Wang B, Chu D, Feng Y, Shen Y, Aoyagi-Scharber M, Post LE. Discovery and characterization of (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one (BMN 673, talazoparib), a novel, highly potent, and orally efficacious poly(ADP-ribose) polymerase-1/2 inhibitor, as an anticancer agent. J Med Chem 2016;59(1):335-57.

2. de Bono J, Ramanathan RK, Mina L et al. Phase I, dose-­escalation, two-part trial of the PARP inhibitor talazoparib in patients with advanced germline BRCA1/2 mutations and selected sporadic cancers. Cancer Discov 2017;7(6):620-9.

3. Dhawan MS, Bartelink IH, Aggarwal RR et al. Differential toxicity in patients with and without DNA repair mutations: phase I study of carboplatin and talazoparib in advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2017;23(21):6400-10.

Liens d'interêts

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auteur
Dr Philippe BEUZEBOC
Dr Philippe BEUZEBOC

Médecin
Radiothérapie
Hôpital Foch, Suresnes
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie urologie
Mots-clés