Toxicités des immunothérapies en endocrinologie

La prise en charge des cancers a été révolutionnée par le développement de nouvelles approches thérapeutiques telles que l'immunothérapie. Les indications de ces traitements se sont considérablement élargies, avec des résultats très encourageants. Cependant, ces thérapies exposent à des effets indésirables, notamment endocriniens. Les dysfonctions thyroïdiennes sont les toxicités endocriniennes les plus fréquentes (en particulier avec les molécules anti-PD-1/PD-L1), suivies des hypophysites (avec les anti-CTLA-4). La combinaison de ces 2 types de molécules expose à un risque encore plus élevé de développer une toxicité endocrinienne. Les mécanismes exacts de ces effets indésirables endocriniens sont mal connus, en particulier en raison de l'absence de réalisation de biopsies au niveau des glandes endocrines atteintes. Les anti-CTLA-4 pourraient augmenter le taux de certains anticorps préexistants responsables des effets immuns [1], mais aussi diminuer les phénomènes de la tolérance au soi en induisant une perte d'activité des lymphocytes T régulateurs. Le fait que la thyroïde et l'hypophyse soient les 2 principaux organes cibles de ces effets indésirables est imparfaitement compris. La coopération entre oncologues et endocrinologues semble indispensable, afin de dépister et de proposer la prise en charge la plus adaptée. La Société française d'endocrinologie (SFE) a donc élaboré des recommandations fin 2018 [2].

Complications thyroïdiennes

L'atteinte thyroïdienne est l'effet indésirable endocrinien le plus fréquent des immunothérapies. Le risque de dysthyroïdie est plus important avec les anti-PD-1 qu'avec les anti-CTLA-4 [3]. L'incidence de l'hyperthyroïdie varie de 3 à 16 %, et celle de l'hypo­thyroïdie, de 6 à 13 %. Si l'on inclut les formes frustes (ou asymptomatiques) [4-8], l'incidence des dys­thyroïdies pourrait atteindre 50 % (28 % d'hypothyroïdies et 22 % d'hyper­thyroïdies) [7, 8]. Même si les mécanismes physiopathologiques des dysfonctions thyroïdiennes sont mal connus, il s'agit principalement de thyroïdites inflammatoires silencieuses faisant intervenir la cytotoxicité des lymphocytes T. Cependant, d'autres mécanismes seraient possibles, puisqu'il ne s'agit pas toujours d'un mécanisme auto-immun (expression de PD-1 et de PD-L1 dans le tissu thyroïdien ?) [4, 5, 8]. L'existence d'une dysthyroïdie antérieure à l'immunothérapie ou son apparition au cours du traitement ne contre-indique pas la poursuite de la molécule d'immunothérapie ni le changement vers une autre classe d'immunothérapie.

Diagnostic

Les manifestations cliniques des dysthyroïdies sont peu spécifiques. En effet, les signes d'hyper­thyroïdie (asthénie, nervosité, perte de poids, tachycardie) ou d'hypothyroïdie (asthénie, prise de poids, bradycardie, ralentissement du transit) peuvent être confondus avec ceux de la pathologie cancéreuse sous-jacente. Le diagnostic repose sur le dosage de la TSH, qui sera élevée en cas d'hypothyroïdie et inférieure à la normale en cas d'hyperthyroïdie. Cependant, des précautions d'interprétation sont à prendre, car les molécules d'immunothérapie (en particulier les anti-CTLA-4) peuvent être responsables d'hypophysite, et donc d'insuffisance thyréotrope, laquelle peut se traduire par une baisse de concentration de la TSH. Elle est alors associée à un abaissement du taux de T4L.

En cas d'hyperthyroïdie, il convient d'éliminer une maladie de Basedow par la recherche d'anticorps antirécepteurs de la TSH. En cas d'hypothyroïdie, le dosage des anticorps antithyroperoxydase (anti-TPO) est recommandé pour confirmer le diagnostic de thyroïdite lymphocytaire, sans que cela influe sur la prise en charge thérapeutique.

Traitement

Hyperthyroïdie

Le traitement nécessite une coopération entre le médecin oncologue et l'endocrinologue. Il dépend de la sévérité des symptômes cliniques et du diagnostic étiologique. Dans les formes paucisymptomatiques, une simple surveillance peut être proposée. Dans les formes symptomatiques, un traitement par bêtabloquant (de type propranolol) doit être instauré en l'absence de contre-indication. La corticothérapie ne permet pas de limiter l'intensité ni de raccourcir la durée de la symptomatologie de l'hyperthyroïdie et est réservée aux formes cliniquement très sévères. La phase d'hyper­thyroïdie de la thyroïdite inflammatoire silencieuse est transitoire, avec une évolution secondaire vers l'hypothyroïdie.

Les très rares maladies de Basedow seront traitées par les antithyroïdiens de synthèse, et l'orbitopathie sera prise en charge selon les recommandations du groupe de travail européen sur les orbitopathies EUGOGO (European Group on Graves' Orbitopathy) [9].

Hypothyroïdie

Le traitement de l'hypothyroïdie dépend de l'état général du patient, de l'importance des symptômes et des comorbidités associées, notamment cardio­logiques. Il est justifié de proposer une supplémentation hormonale si la TSH est > 10 mUI/L. La dose quotidienne de lévothyroxine (L-T4) sera de 1 à 1,5 µg/ kg/j. En cas d'hypothyroïdie fruste (TSH comprise entre 5 et 10 mUI/L), l'instauration d'un traitement par L-T4 se discute en fonction de l'intensité des symptômes et de la présence ou de l'absence d'anticorps anti­thyroïdiens. Le traitement sera poursuivi pendant toute la durée de l'immunothérapie.

Surveillance

Évaluation avant et pendant l'immunothérapie

La fonction thyroïdienne doit être évaluée avant l'instauration de l'immunothérapie par le dosage de la TSH (associé au dosage de la T4L compte tenu du risque d'hypophysite si l'immunothérapie prévoit d'utiliser les anti-CTLA-4). La valeur prédictive d'une auto-­immunité préexistante concernant la survenue des dysthyroïdies au cours des immunothérapies n'étant pas démontrée, le dosage des anticorps anti-TPO ou anti-récepteur de la TSH n'est pas recommandé avant leur instauration [2]. Ensuite, au cours de l'immunothérapie, la SFE recommande de doser la TSH avant chaque cure pendant 6 mois puis tous les 2 mois pendant les 6 mois suivants ou en cas d'apparition de symptômes évocateurs. Après 1 an, ce dépistage ne sera nécessaire qu'en cas de survenue d'une symptomatologie clinique de dysthyroïdie.

Surveillance des dysthyroïdies survenant au cours des immunothérapies

L'hyperthyroïdie initiale est souvent transitoire et évolue vers l'hypothyroïdie. L'évolution spontanée de l'hypothyroïdie apparaissant au cours d'une immunothérapie n'est pas connue. Il est donc recommandé de poursuivre le traitement substitutif par L-thyroxine durant toute la durée de l'immunothérapie. À la fin de celle-ci, une diminution progressive du traitement pourra être envisagée avec une surveillance clinicobiologique.

Complications hypophysaires

L'incidence de l'hypophysite dépend de la molécule d'immunothérapie utilisée. En effet, elle est plus fréquente avec les anti-CTLA-4 (ipilimumab : 4-20 %) qu'avec les anti-PD-1 (nivolumab : 0,6 % ; pembro­lizumab : 0,7 %) [10]. La fréquence de survenue d'une hypophysite en cas d'utilisation de la combinaison nivolumab + ipilimumab est d'environ 8 %. En fonction de la classe d'immunothérapie, le délai d'apparition de l'hypophysite est variable : 2 à 3 mois sous anti-CTLA-4 [11-15] et entre 3 et 5 mois sous anti-PD-1/PD-L1 [10, 16]. Au cours des traitements combinés, le délai de survenue est beaucoup plus court (1 mois en moyenne) [11]. L'hypophysite surviendrait préférentiellement chez les hommes de plus de 60 ans [17, 18]. L'apparition d'une hypophysite n'est pas une contre-indication à la poursuite de l'immunothérapie ou à l'utilisation d'une autre molécule d'immunothérapie si nécessaire.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la présence de signes cliniques évocateurs même s'ils sont également peu spécifiques (céphalées, asthénie profonde), qui peuvent être associés à une hyponatrémie, à un ou plusieurs déficits hormonaux ou à une image d'IRM hypophysaire évocatrice d'une hypophysite. Ont été très exceptionnellement décrits des troubles visuels ou un diabète insipide. Les déficits hormonaux sont souvent multiples au moment du diagnostic (insuffisance thyréotrope dans 86 à 100 % des cas, gonadotrope dans 85 à 100 % et corticotrope dans 50 à 73 %).

En cas de suspicion d'hypophysite, il est donc nécessaire d'effectuer un ionogramme sanguin et d'apprécier la fonction thyréotrope par une mesure combinée de la TSH et de la T4L. La fonction corticotrope sera évaluée par une détermination combinée de la cortisolémie et du taux d'ACTH à 8 h (en l'absence de traitement par corticoïdes). L'état de la fonction gonadotrope sera déterminé par le dosage, chez l'homme, de la LH, de la FSH et de la testostérone ; chez la femme ménopausée, de la FSH ; et, chez la femme non ménopausée sans contraception orale présentant un trouble du cycle menstruel, de la LH, de la FSH et de l'estradiol. Il faudra réaliser, dans un but diagnostique, une IRM hypophysaire avec injection de gadolinium, si possible au moment de la phase aiguë. Cet examen montrera dans certains cas une augmentation modérée des dimensions de l'hypophyse avec rehaussement intense après injection de gadolinium [10, 11] et permettra d'éliminer d'autres étiologies, notamment une métastase hypophysaire.

Traitement

La prise en charge aiguë consiste à substituer en urgence l'insuffisance corticotrope par un apport d'hydro­cortisone (100 mg en i.v., i.m., ou s.c. puis 100 mg i.v./24 h en perfusion continue) avec réhydratation par sérum physiologique. Une fois la phase aiguë résolue, un relais par hydrocortisone per os à la dose de 60 mg/j en 3 prises doit être instauré, puis réduit progressivement à 15-20 mg/j en 2 prises. La récupération fonctionnelle de l'axe corticotrope est exceptionnelle (contrairement au cas de l'insuffisance thyréotrope ou gonadotrope) [10, 11, 17, 19] et nécessite donc une éducation du patient et de l'oncologue sur l'adaptation posologique et l'injection d'hémisuccinate d'hydro­cortisone en cas d'urgence ou d'événement intercurrent. Le traitement par de fortes doses de glucocorticoïdes n'a pas montré de réels bénéfices et ne doit être envisagé qu'en cas de céphalées majeures, de troubles visuels ou d'autres effets indésirables qui le nécessiteraient. Concernant les insuffisances thyréotrope et gonadotrope, la récupération fonctionnelle étant possible, l'instauration d'une substitution apparaît moins urgente [10, 17, 19]. Si nécessaire, l'insuffisance thyréotrope sera traitée par de la lévothyroxine à la posologie de 1 à 1,5 µg/kg/j. Le traitement sera adapté en fonction du résultat de la mesure de la T4L et non de la TSH. L'insuffisance gonadotrope sera traitée par estroprogestatif chez la femme de moins de 50 ans et par des androgènes chez l'homme.

Surveillance

Évaluation avant et pendant l'immunothérapie

Avant l'instauration d'une immunothérapie, la SFE recommande de réaliser un bilan incluant un ionogramme sanguin, un dosage du cortisol à 8 h (en l'absence de traitement par corticoïdes), de la T4L (et de la TSH pour dépister les dysthyroïdies), de la LH, de la FSH et de la testostérone totale chez l'homme, de la LH, de la FSH et de l'estradiol chez la femme en âge de procréer (l'absence de contraception orale) et en cas de troubles des cycles, et, enfin, uniquement de la FSH chez la femme ménopausée [2].

En cours d'immunothérapie, il est recommandé d'effec­tuer, pendant les 6 premiers mois, lors de chaque cure, un ionogramme sanguin, un dosage du cortisol à 8 h (en l'absence de traitement par corticoïdes), de la T4L et de la TSH, de la testostérone chez l'homme, de l'estradiol, de la FSH et de la LH en cas de survenue de troubles des règles chez la femme. Après 6 mois, ce bilan pourra être réalisé tous les 2 mois pendant 6 mois puis uniquement en cas d'apparition de symptômes évocateurs après 1 an de traitement par immunothérapie (tableau).

Surveillance des hypophysites survenant au cours des immunothérapies

La récupération des déficits hypophysaires post­hypophysite consécutifs à l'immunothérapie est variable : si le déficit corticotrope persiste dans 86 à 100 % des cas, seuls environ un tiers des patients gardent un déficit thyréotrope ou gonadotrope [10, 11]. De nouveaux déficits peuvent également apparaître secondairement. Il convient donc de maintenir la surveillance par un médecin endocrinologue, à la fois pour revoir avec le patient les modalités de l'éducation thérapeutique nécessaire concernant l'hydrocortisone et pour dépister l'apparition d'un éventuel nouveau déficit. La normalisation de l'IRM hypophysaire survient dans trois quarts des cas [11]. Il est préconisé de réaliser une nouvelle IRM au 3^e mois de traitement afin de ne pas méconnaître une métastase.

Au même titre que pour les dysthyroïdies, la survenue d'une hypophysite ou la préexistence d'une pathologie hypophysaire ne contre-indiquent pas l'immunothérapie.

Diabète

L'incidence du diabète au cours de l'immunothérapie est très faible (0,9 % dans une étude récente) [20], et il ne survient qu'avec les anti-PD-1/PD-L1. Le dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1c doit être effectué avant le début de l'immunothérapie. La surveillance régulière de la glycémie à jeun au cours de l'immuno­thérapie doit être systématique, de même que l'éducation du patient sur les symptômes qui doivent faire évoquer un diabète, car celui-ci peut s'installer de manière très rapide, voire brutale.

Les symptômes sont les mêmes que pour toute découverte de diabète : asthénie, syndrome polyuro­polydipsique, survenant brutalement (diabète fulminant), associés à une acidocétose. Les anticorps dirigés contre la cellule β pancréatique sont présents chez environ 50 % des patients (plus fréquemment les anti-GAD) [20]. Le délai médian de survenue est d'environ 20 semaines après le début de l'immunothérapie. En pratique, pour établir le diagnostic, il est recommandé de doser la glycémie à jeun et l'HbA1c (qui est très souvent peu élevée dans le cas d'un diabète fulminant) ainsi que de rechercher la présence de corps cétoniques (dosage de la cétonémie ou de la cétonurie) en cas de glycémie > 2,5 g/L. Le patient doit être pris en charge dans un service de diabétologie, et une insulinothérapie doit être instaurée en urgence. La corticothérapie à forte dose n'est pas indiquée. Un suivi régulier en diabétologie est recommandé, avec pour objectif une HbA1c < 8 %. L'immunothérapie pourra être poursuivie.

Complications surrénaliennes

Les insuffisances surrénaliennes sont extrêmement rares au cours des immunothérapies. Seuls 6 cas bien documentés ont été publiés jusqu'ici. Le mécanisme physiopathologique est assez mal connu. Une atrophie surrénalienne, identique à celle décrite dans l'insuf­fisance surrénalienne auto-immune (maladie d'Addison), et la présence d'anticorps antisurrénales ont été décrites. Le délai médian de survenue est très variable (2 à 10 mois après le début du traitement, 1 cas rapporté 1 mois après l'arrêt de l'immunothérapie). Les manifestations cliniques sont semblables à celles de l'insuffisance surrénalienne : asthénie, perte de poids, déshydratation, hypotension, fièvre, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, ­douleurs musculaires. S'y associent biologi­quement une hyponatrémie et une hyperkaliémie. Il convient d'effectuer en urgence un prélèvement sanguin pour doser le cortisol et, si possible, le taux d'ACTH (quelle que soit l'heure) et d'instaurer une supplémentation par hydrocortisone (100 mg d'hémisuccinate d'hydrocortisone) associée à une réhydratation intraveineuse, sans attendre les résultats des prélèvements. Cette supplémentation sera poursuivie jusqu'à résolution de la phase aiguë, et sera suivie d'une diminution progressive des doses, puis d'un relais par hydro­cortisone par voie orale. Dans un second temps, le dosage des anticorps anti-21-hydro­xylase ainsi qu'un scanner abdominal devront être réalisés. Le traitement à long terme de l'insuffisance surrénalienne comporte à la fois de l'hydrocortisone (20 à 30 mg/j en 2 ou 3 prises) et de la fludrocortisone (100 µg/j). Le patient doit bénéficier d'un suivi régulier et d'un programme d'éducation thérapeutique afin de pouvoir adapter les doses d'hydro­cortisone et de savoir anticiper la survenue d'une insuffisance ­surrénalienne aiguë. Il en est de même des équipes d'oncologie.

Conclusion

Les dysthyroïdies et les hypophysites sont les effets indésirables endocriniens les plus fréquents de l'immuno­thérapie. Leur prise en charge nécessite à la fois une éducation des patients et une coopération entre les médecins oncologues et les endocrinologues afin de permettre un diagnostic précoce et l'instauration rapide d'un traitement adapté. Ces atteintes endocriniennes ne sont jamais une contre-indication à la poursuite de l'immunothérapie, même si celle-ci pourra être décalée en fonction de l'état général du patient.■