Traitements médicaux des cancers de la prostate métastatiques

Le cancer de la prostate est fréquent puisqu'il représente en France le premier cancer chez l'homme en termes d'incidence, avec près de 54 000 nouveaux cas en 2011, et la troisième cause de mortalité, avec environ 8 700 décès en 2015. Les formes métastatiques, diagnostiquées d'emblée ou survenant au cours de l'évolution d'une tumeur localisée ou localement avancée, peuvent bénéficier d'un traitement à visée palliative, mais restent associées à un taux de mortalité élevé. Depuis 1941, avec la mise en évidence de l'hormonodépendance du cancer de la prostate par Charles Huggins, l'hormonothérapie constitue la pierre angulaire du traitement des formes métastatiques. En effet, le cancer de la prostate est un cancer dont les cellules tumorales sont stimulées par les androgènes, essentiellement la testostérone produite par les testicules sous la dépendance de l'axe hypothalamo-­hypophysaire. La testostérone est le principal androgène circulant, puisque seuls 5 à 10 % des androgènes sont produits par les glandes surrénales. Produite par les testicules, elle est ensuite convertie dans les cellules prostatiques en 5 alpha-dihydro­testostérone. Aujourd'hui, plusieurs types de stratégies thérapeutiques, incluant dans tous les cas une suppression androgénique (SA) et une chimiothérapie ou une hormonothérapie de deuxième génération (HT2G) peuvent être proposés aux patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique avec 2 situations cliniques différentes : le cancer de la prostate hormono­sensible (CPHSm) et le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRCm). Les données rapportées dans cet article concernent exclusivement les traitements ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) et disponibles en France.

Cancer de la prostate métastatique hormononaïf

En Europe, le CPHSm concerne environ 10 % des patients au moment du diagnostic. Jusqu'en 2015, le traitement de première ligne de ces formes métastatiques d'emblée reposait sur une SA, traitement systémique visant à bloquer l'action stimulante des androgènes sur les cellules prostatiques cancéreuses et à ralentir la croissance tumorale.

Suppression androgénique

L'objectif de ce traitement est de diminuer la testostéronémie circulante, en dessous d'un taux de 50 ng/dl (1). Jusqu'en 2017, la castration chirurgicale (orchidectomie) ou chimique (agonistes ou antagonistes de la LH-RH) associée ou non à des antiandrogènes non stéroïdiens constituait le traitement hormonal de référence des CPHSm.

La castration chirurgicale (orchidectomie ou pulpectomie bilatérale) induit une chute de la production de testostérone. Du fait de son impact psychologique délétère, un traitement réalisant une castration chimique est plus souvent proposé aux patients.

La castration chimique, réalisée par des agonistes ou des antagonistes de la LH-RH, est un traitement injectable qui permet d'obtenir des effets comparables à ceux de la castration chirurgicale en bloquant l'axe hypothalamo-­hypophysaire :

• les agonistes de la LH-RH (triptoréline, leuproréline, goséréline), utilisés depuis de nombreuses années, sont administrés par voie intramusculaire ou sous-cutanée, tous les mois ou tous les 3 mois (voire tous les 6 mois) ;
  

• les antagonistes de la LH-RH (dégarélix), développés plus récemment, n'induisent pas de pic initial de testo­stéronémie et exercent un effet plus rapide sur les taux de LH et de testostérone ;
  

• aujourd'hui, les antiandrogènes non stéroïdiens sont principalement utilisés sur une courte durée, 30 jours, pour prévenir le risque de “flare-up” associé aux agonistes de la LH-RH, élévation initiale rapide et transitoire de la testostéronémie, parfois associée à une exacerbation des symptômes. Ils ne sont pas recommandés en monothérapie et leur association au long cours aux agonistes de la LH-RH a fait l'objet de plusieurs études dont les résultats discordants ne permettent pas d'envisager cette stratégie thérapeutique de façon systématique.
  

Dans ces contextes, une résistance à la castration survient après 24 mois de traitement avec des médianes de survie de 2 à 3 ans. Au cours de ces dernières années, des résultats significatifs ont été obtenus avec des traitements plus ciblés, associant SA et chimiothérapie ou SA et acétate d'abiratérone.

Association SA et chimiothérapie

Du fait des multiples mécanismes de résistance au traitement hormonal et de la grande hétérogénéité tumorale des cancers de la prostate, un protocole associant une chimiothérapie, le docétaxel (75 mg/m² toutes les 3 semaines ; 6 cycles), et une SA (agoniste de la LH-RH) versus SA seule, a été évalué en traitement de première ligne dans 3 essais de phase III : l'essai français GETUG-AFU 15 et les études CHAARTED et STAMPEDE, chez des patients atteints d'un CPHSm (tableau I) [2-4]. Un avantage sur la survie sans progression (SSP) et/ou la survie globale (SG) a été mis en évidence chez les patients traités par l'association SA + chimiothérapie.

Une amélioration significative de la SSP a été rapportée dans l'essai GETUG-15 (n = 385), avec une diminution de 25 à 28 % du risque de progression clinique ou ­biologique dans le groupe ayant reçu l'association des 2 traitements ; en revanche, cet essai n'a pas démontré de différence significative sur la SG (2).

Dans l'essai américain CHAARTED, qui avait inclus 790 patients, l'administration de docétaxel en association à une SA a montré un impact bénéfique et significatif sur le critère principal, la SG, avec une réduction de 29 % du risque de décès et des médianes de SG de 57,6 mois dans le bras expérimental versus 47,2 mois sous SA seule (3).

L'essai STAMPEDE (bras C) a confirmé l'efficacité du docétaxel en association à une SA versus SA seule sur la SG avec des chiffres comparables à ceux de l'essai CHAARTED et des médianes de SG de 60 versus 45 mois (4).

Une méta-analyse, réalisée à partir des données de ces essais, a confirmé le bénéfice en SG obtenu avec l'association SA + chimiothérapie par docétaxel (5). En termes de tolérance, le docétaxel présente un profil de toxicité dominé par les neutropénies (fébriles) et la fatigue, et des événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez environ 30 % des patients. Au-delà de son efficacité, le choix de cette nouvelle alternative thérapeutique implique un suivi hématologique et le recours si nécessaire au G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor). Les patients de l'étude CHAARTED ont été classés en fonction de leur volume tumoral, et c'est la raison pour laquelle une analyse en sous-groupes a été pratiquée. Les résultats ont montré que l'association SA + docétaxel apporte un bénéfice significatif en SG chez les patients présentant un volume tumoral élevé (présence d'une maladie viscérale ou au moins 4 localisations osseuses) avec des médianes de SG de 51 versus 34 mois. En revanche, pour les patients (n = 277) ayant un faible volume tumoral, la survie était comparable dans les 2 groupes de traitement ; le bénéfice est retrouvé quel que soit l'âge.

Association SA et hormonothérapie de deuxième génération

Des progrès ont été réalisés dans le domaine de l'hormono­thérapie avec le développement de 2 HT2G, l'acétate d'abiratérone et l'enzalutamide, plus puissantes que les hormonothérapies de première génération. L'acétate d'abiratérone, qui cible le cytochrome P450 (CYP17A1), est un puissant inhibiteur de la synthèse des androgènes ; déjà indiqué dans le traitement des formes de CPRCm, il a été développé plus en amont dans 2 essais cliniques, LATITUDE et STAMPEDE (bras G), chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormononaïf.

L'essai LATITUDE est une étude de phase  III rando­misée en double aveugle versus placebo qui a évalué les effets d'une SA associée à l'acétate d'abiratérone (1 000 mg/j) +
prednisone (5 mg/j), chez 1 199 patients atteints d'un CPHSm au diagnostic et à haut risque (score de Gleason ≥ 8, présence d'au moins 3 lésions sur la scintigraphie osseuse et lésions viscérales mesurables). Après un suivi médian de 30,4 mois, un bénéfice significatif a été mis en évidence sur les critères principaux, la SG et la SSP radiologique, en faveur de l'association SA + acétate d'abiratérone + prednisone (6).

Les taux de SG à 3 ans étaient de 66 % dans le bras traité par l'association versus 49 % sous SA seule avec une réduction significative du risque de décès de 38 %. Ces résultats sont observés quel que soit l'âge.

Les résultats obtenus sur la SSP radiologique vont dans le même sens, avec une réduction significative du risque de progression radiologique de 53 % avec l'association.

Le profil de tolérance globale était acceptable et les événements indésirables les plus fréquents avec l'association des 2 hormonothérapies étaient une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une élévation des enzymes hépatiques.

Dans l'essai multi-étapes STAMPEDE, 1 917 patients commençant une SA ont été inclus et randomisés dans 2 bras de traitement : SA seule ou SA associée à l'acétate d'abiratérone + prednisone (7). La population de cette étude était très hétérogène, puisque 52 % des patients présentaient une atteinte métastatique, 20 % une atteinte ganglionnaire ou avaient un statut ganglionnaire non défini et 28 %, une maladie non métastatique.

Après un suivi médian de 40 mois, cette étude a mis en évidence une amélioration significative de la SG, critère principal, dans le groupe traité par l'association des 2 hormonothérapies et des taux de SG à 3 ans de 83 % dans le groupe expérimental versus 76 % sous SA seule. Chez les patients ayant une atteinte métastatique, la SG est en faveur du bras traité par l'associa­tion.

La survie sans rechute, définie par une progression radiologique ou clinique ou un décès, était également améliorée avec l'association SA + acétate d'abira­térone dans la population globale et chez les patients métastatiques.

L'ensemble de ces résultats indique une amélioration très significative du pronostic des patients atteints d'un CPHSm traités par l'une ou l'autre de ces associations, SA + chimiothérapie et SA + acétate d'abiratérone (tableau I). Cependant, à ce jour, leur application respective en pratique reste à préciser en l'absence de biomarqueur prédictif validé et d'essais prospectifs comparatifs permettant de répondre concrètement à la question : à quels patients proposer une SA seule, une association SA + chimiothérapie ou une combinaison SA + acétate d'abiratérone ?

Plusieurs aspects doivent être pris en considération pour guider le choix du traitement de première ligne de ces formes métastatiques hormonosensibles :

• le volume tumoral. Dans les essais CHAARTED et GETUG-AFU 15, le bénéfice de l'association SA + docétaxel a été obtenu en présence d'un volume tumoral élevé. Dans les essais menés avec l'acétate d'abira­térone, cette sous-analyse n'a pas été réalisée. De ce fait, le docétaxel semble plutôt indiqué en cas de masse tumorale importante alors que l'acétate d'abiratérone peut être recommandé chez tous les patients,
  indépendamment du volume tumoral ;
  

• le profil de toxicité. Dans les 2 essais, l'incidence des événements indésirables était plus élevée avec les associations de traitements que sous SA seule, avec des effets indésirables spécifiques à chaque traitement ;
  

• avec un bénéfice des 2 associations qui semble comparable, les durées de traitement qui sont différentes sont aussi un aspect à prendre en compte : période de 18 semaines de traitement avec le docétaxel et traitement jusqu'à progression pour l'acétate d'abiratérone associé à la prednisone avec le risque d'une toxicité chronique liée aux corticoïdes et à la SA au long cours.
  

En résumé, l'association SA + docétaxel peut être ­proposée aux patients éligibles à une chimiothérapie souhaitant un traitement plus court (mais poursuite au long cours d'une SA) et en présence d'un volume tumoral élevé. L'association SA + acétate d'abiratérone peut donc s'adresser à tous les patients (sauf comorbidités ou contre-indications particulières), y compris en cas de faible volume tumoral, et elle permet d'éviter les toxicités et les aspects contraignants de la chimiothérapie.

De nouvelles molécules sont en développement dans cette indication parmi lesquelles plusieurs hormonothérapies de nouvelle génération, comme l'enzalutamide, déjà indiqué dans les formes de CPRCm, l'apalutamide ou encore le darolutamide. Par ailleurs, des essais évaluent l'intérêt d'un traitement local de la tumeur primitive par prostatectomie totale ou radio­thérapie.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La progression chez un patient traité par hormonothérapie d'un cancer de la prostate traduit le dévelop­pement d'une résistance à la castration en lien avec différents mécanismes, notamment la survenue d'anomalies du récepteur des androgènes et/ou de sa voie de signalisation.

Le diagnostic de formes résistantes à la castration est affirmé chez un patient dont la testostéronémie est inférieure à 50 ng/dl, qui présente une progression biologique avec une élévation du taux de PSA de plus de 50 % (confirmée à 3 reprises et à 1 semaine d'intervalle), un taux de PSA supérieur à 2 ng/ml et/ou une progression radiologique (au moins 2 nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse et/ou augmen­tation de la taille d'une lésion viscérale). Des progrès remarquables ont été réalisés dans le traitement des CPRCm avec le développement de 2 HT2G, l'acétate d'abiratérone et l'enzalutamide, et de 2 molécules de chimiothérapie, le docétaxel et le cabazitaxel. D'autres traitements visent spécifiquement les métastases osseuses (1, 8).

Traitement de première ligne des CPRCm

Deux études de phase III ont mis en évidence un bénéfice significatif sur la SG et la SSP radiologique des HT2G versus placebo (tableau II).

Acétate d'abiratérone

L'efficacité et la tolérance de l'acétate d'abiratérone associé à une SA ont été évaluées dans l'étude de phase III COU-AA-302, randomisée en double aveugle contre placebo, qui a inclus 1 088 patients atteints d'un CPRCm, n'ayant pas reçu antérieurement de chimiothérapie (9). Dans cette étude, les patients, tous traités par une SA, ont reçu soit de l'acétate d'abiratérone (1 000 mg) et de la prednisone (5 mg × 2/j), soit de la prednisone seule (+ placebo), et les critères principaux étaient la SSP radiologique et la SG.

Les médianes de SSP radiologique étaient de 16,5 mois sous acétate d'abiratérone versus 8,3 mois sous placebo, avec une réduction du risque de progression radiologique de 47 % (p < 0,001).

Une amélioration significative de la SG a été mise en évidence sous acétate d'abiratérone, avec des médianes de 34,7 mois versus 30,3 mois dans le groupe placebo.

Le délai avant l'instauration d'une chimiothérapie, le recours à des opiacés pour calmer les douleurs, le temps jusqu'à progression du PSA et le délai avant détérioration des capacités fonctionnelles des patients (Performance Status) étaient aussi significativement améliorés dans le groupe traité par acétate d'abira­térone.

La tolérance était acceptable avec comme principaux événements indésirables de grade 3 ou 4 des troubles cardiaques rapportés dans 8 % des cas (versus 4 % sous placebo), une élévation des enzymes hépatiques dans 6 % des cas (versus < 1 % sous placebo) et une hypertension artérielle dans 5 % des cas (versus 3 % sous placebo).

Enzalutamide

L'enzalutamide est une HT2G dont le mode d'action est différent de celui de l'acétate d'abiratérone puisqu'il agit en aval du récepteur aux androgènes en inhibant sa voie de signalisation.

L'enzalutamide à la posologie de 160 mg/j a fait l'objet d'un essai de phase III, PREVAIL, randomisé en double aveugle, chez 1 717 patients atteints d'un CPRCm, non antérieurement traités par chimiothérapie et recevant tous une SA (10).

Après un suivi médian de 31 mois, un bénéfice significatif sur la SSP a été mis en évidence dans le groupe traité par enzalutamide, avec une réduction du risque de progression radiologique de 68 % et des médianes de 20 mois dans le groupe enzalutamide versus 5,4 mois sous placebo.

L'enzalutamide a permis de réduire significativement de 23 % le risque de décès (versus placebo) avec des médianes de 35,3 mois dans le groupe enzalutamide et de 31,3 mois sous placebo.

Un impact significatif de l'enzalutamide a également été rapporté sur l'ensemble des critères secondaires : délai avant instauration d'une chimiothérapie, taux de réponse objective, délai avant instauration d'une chimiothérapie, temps jusqu'à progression du PSA et taux de réponse biologique.

Les principaux événements indésirables rapportés sous enzalutamide étaient une fatigue, des douleurs dorsales, une constipation, des arthralgies et une hypertension artérielle ; la survenue de crises d'épilepsie chez 5 patients mais qui présentaient des facteurs de risque (métastases cérébrales, traitement par lidocaïne et atrophie cérébrale) a conduit l'Agence européenne des médicaments (EMA) à déconseiller l'utilisation de l'enzalutamide chez les patients ayant déjà présenté des convulsions ou à risque de convulsions.

Les données de ces 2 études, COU-AA-302 et PREVAIL, ont permis une AMM de l'acétate d'abiratérone et de l'enzalutamide en France dans le traitement des CPRCm non antérieurement traités par docétaxel.

Docétaxel

Deux études de phase III, SWOG 9 916 et TAX-327, ont recherché l'intérêt de la chimiothérapie dans le traitement des cancers de la prostate résistants à la castration (CPRC).

TAX-327 est une étude de phase III multicentrique, randomisée, qui a inclus 1 006 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique et a comparé l'association docétaxel + prednisone à l'association de référence à l'époque, mitoxantrone + prednisone (tableau II et tableau III) [11, 17]. Cette étude a mis en évidence un gain significatif en SG dans le groupe docétaxel (toutes les 3 semaines) versus mitoxantrone, avec une réduction de 24 % du risque de décès. Les critères secondaires, comme le taux de réponse en termes de douleur, la qualité de vie et le taux de diminution du PSA (≥ 50 %), étaient aussi significativement améliorés dans le bras traité par docétaxel.

Les effets du docétaxel associé à l'estramustine ont été comparés à la combinaison mitoxantrone + ­pre­dnisone dans l'étude de phase III SWOG 9916, menée chez 770 patients (18). Les résultats ont de nouveau démontré un bénéfice significatif en faveur du bras docétaxel + estramustine avec une amélioration significative de la SG (17,5 versus 15,6 mois), du temps jusqu'à progression (6,3 versus 3,2 mois), du taux de diminution du PSA supérieur à 50 % sous traitement (50 versus 27 %) et du taux de réponse objective (17 versus 11 %).

L'étude PROSTY a évalué 2 schémas de dose du docétaxel (50 mg/m² tous les 15 jours versus 75 mg/ m² toutes les 3 semaines) de façon à diminuer le taux de neutropénies (± fébriles) pour permettre de proposer cette chimiothérapie chez les sujets âgés avec un risque faible de complications hématologiques (19). La médiane de survie était de 19,5 versus 17 mois (p = 0,021) avec un profil de tolérance en faveur du bras tous les 15 jours (neutropénie : 36 versus 53 %, neutropénie fébrile : 4 versus 14 %).

Le docétaxel a obtenu une AMM en France en association à la prednisone ou à la prednisolone dans le traitement de première ligne des CPRCm.

Traitement de deuxième ligne des CPRCm

Les effets de 2 HT2G, l'acétate d'abiratérone et l'enzalutamide, ont été évalués dans 2 études de phase III dans le traitement du CPRCm chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie par docétaxel.

Acétate d'abiratérone

L'étude COU-AA-301 a inclus et randomisé 1 195 patients qui ont reçu un traitement par acétate d'abira­térone (1 000 mg/j) + prednisone (5 mg × 2/j). Après un suivi médian de 12,8 mois, une amélioration significative de la SG, critère principal de l'étude, a été rapportée dans le groupe traité par acétate d'abira­térone, et les médianes étaient de 14,8 mois dans le bras acétate d'abira­térone versus 10,9 mois dans le bras contrôle (12, 20). Ce bénéfice a été confirmé sur les critères secondaires : temps jusqu'à progression du PSA, SSP et taux de réponse biologique (PSA). La tolérance a été acceptable, avec des toxicités de grade 3 ou 4 peu fréquentes : rétention hydrique (2,3 %), hypokaliémie (3,8 %), anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (3,5 %), hypertension artérielle (1,3 %) et troubles cardiaques (4,1 %).

Enzalutamide

L'étude de phase III AFFIRM, randomisée en double aveugle versus placebo, a évalué les effets de l'enzalu­tamide (160 mg/j) chez 1 199 patients atteints d'un CPRCm, prétraités par docétaxel (13). Après un suivi médian de 20,2 mois, la médiane de SG était de 18,4 mois dans le groupe traité par enzalutamide et de 13,6 mois sous placebo, avec une diminution significative de 27 % du risque de décès. Des résultats significatifs ont également été rapportés sur l'ensemble des critères secondaires : réduction du taux de PSA, taux de réponse chez les patients porteurs de métastases viscérales, qualité de vie, temps jusqu'à progression du PSA, SSP radiologique et délai avant la survenue d'un événement osseux. La fatigue, les diarrhées et les bouffées de chaleur ont été plus fréquentes sous enzalutamide que sous placebo.

Cabazitaxel

Le cabazitaxel est une chimiothérapie qui appartient à la classe des taxanes et qui a été développée dans l'essai TROPIC, en traitement de deuxième ligne chez 755 patients atteints d'un CPRCm et en progression pendant ou après une chimiothérapie par docétaxel (14). Tous les patients inclus poursuivaient une SA, recevaient de la prednisone (10 mg/j) et étaient traités soit par cabazitaxel (25 mg/m²), soit par mitoxantrone (12 mg/m²) avec un maximum de 10 cycles de traitement. La SG, critère principal, a été significativement améliorée dans le bras cabazi­taxel (médianes de 15,1 mois versus 12,7 mois sous mitoxantrone). Les neutropénies fébriles et les ­diarrhées ont été significativement plus fréquentes sous cabazitaxel. La comparaison de 2 doses de cabazitaxel (25 et 20 mg/m²) dans l'essai PROSELICA suggère la possibilité d'utiliser une dose inférieure, de 20 mg/ m², avec une efficacité comparable et une diminution des toxicités (15).

L'étude FIRSTANA de supériorité, qui a comparé le docétaxel au cabazitaxel avec 2 schémas de dose (cabazitaxel 25 versus 20 mg), n'a pas montré d'avantage en termes de SG pour le cabazitaxel, mais un profil de tolérance différent en fonction des 2 taxanes (16). Une adaptation du schéma de posologie du cabazitaxel a été proposée dans une étude de phase II afin d'améliorer la tolérance hématologique (21). L'étude a analysé une administration du cabazitaxel à la dose de 16 mg/m² tous les 15 jours et montré sa faisa­bilité en termes d'efficacité et de tolérance. La survie médiane était de 15,2 mois et le taux de réponse (PSA ≥ 50 %), de 40,5 %. Le taux de complications de grade 3-4 était : asthénie (16,3 %), neutropénie (11,6 %), thrombopénie (9,3 %), diarrhée (7 %), anémie (4,7 %), neutropénie fébrile (4,7 %) et hématurie (2,3 %). L'étude prospective française CABASTY, en cours chez le sujet de plus de 65 ans, pose la question du meilleur schéma thérapeutique entre cabazitaxel 25 mg/ m² ou 16 mg/ m² tous les 15 jours associé à une évaluation gériatrique.

En conclusion, les traitements de référence de première ligne des CPRCm sont à ce jour soit une HT2G (acétate d'abiratérone, enzalutamide), soit une chimiothérapie par docétaxel. Chez les patients ayant reçu une HT2G en première ligne, le traitement de deuxième ligne consiste en une chimiothérapie par docétaxel, tandis que le cabazitaxel est indiqué chez les patients en échec à un traitement par docétaxel. Dans tous les cas, la SA doit être poursuivie en association à ces différentes alternatives thérapeutiques. Les études de phase III s'étant intéressées à l'âge (< 65-≥ 65 ou ≥ 75 ans) n'ont pas montré de différence en termes de risque relatif pour le docétaxel, le cabazitaxel, l'abiratérone ou l'enzalutamide (tableau III).

Agents antirésorptifs osseux

Les métastases osseuses sont fréquentes chez les patients atteints d'un cancer de la prostate, à l'origine de complications (douleurs, fractures pathologiques, compressions médullaires) et d'une dégradation de la qualité de vie.

Les bisphosphonates, en particulier l'acide zolédronique et l'acide pamidronique, administrés par voie intraveineuse sont indiqués en cas de métastase osseuse dans le traitement des hypercalcémies malignes et/ou de la douleur et pour prévenir le risque de survenue de complications osseuses (fractures pathologiques, compressions médullaires).

Le dénosumab, dont les effets ont été comparés avec succès à ceux du zolédronate chez 1 901 patients atteints d'un cancer de la prostate avec des métastases osseuses, permet de prévenir et de retarder la survenue d'un premier événement osseux (fracture pathologique, recours à une radiothérapie palliative, compression médullaire, douleur).

Cependant, les protocoles thérapeutiques des cancers de la prostate métastatiques ont beaucoup évolué ces derniers temps et ces agents n'ayant pas été évalués en association aux HT2G, leur utilisation n'est pas systé­matique.

Conclusion

L'arsenal thérapeutique des cancers de la prostate métastatiques, hormonosensibles et résistants à la castration s'est donc considérablement enrichi depuis une dizaine d'années. Ces progrès thérapeutiques soulèvent une nouvelle problématique, qui fait l'objet de nombreux débats et analyses complémentaires : sélectionner la meilleure séquence de traitement pour chaque patient. À ce jour, aucun résultat d'études prospectives randomisées n'a permis de comparer les effets des diverses molécules indiquées aux différents stades, soit hormono­sensibles, soit résistants à la castration, qu'il s'agisse de la première ou de la deuxième ligne, et la question de la meilleure séquence thérapeutique en fonction du profil de la maladie et des caractéristiques des patients reste posée. L'étude CARD, qui compare en post-docétaxel et hormonothérapie de nouvelle génération (durée de réponse ≤ 12 mois) le cabazitaxel à l'autre hormonothérapie de deuxième génération (abiratérone ou enzalutamide) chez les patients atteints d'un CPRCm, est en cours de recrutement.■