Mise au point

Addiction : une simple question d'hyperglutamatergie et d'hypodopaminergie ?

Mis en ligne le 16/04/2018

Mis à jour le 23/04/2018

Auteurs : Mickaël Naassila

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  • L'hypothèse de l'état hypodopaminergique, qui serait responsable d'une addiction conjointement à des phénomènes de plasticité synaptique impliquant la transmission glutamatergique au sein du circuit cérébral de la récompense, règne en maître dans le champ de la neurobiologie des addictions. Ainsi, les drogues, surtout aussi les signaux environnementaux qui leur ont été associés, vont maintenir le comportement addictif et favoriser les rechutes lorsque le sujet n'est plus en mesure de contrôler sa consommation, de lutter contre un comportement automatique et inflexible gouverné par le conditionnement, de réguler ses émotions et les pulsions liées au craving. Tous ces phénomènes sont au moins en partie expliqués par des modifications permanentes des transmissions dopaminergiques et glutamatergiques.

Parmi les nombreux systèmes de neuro­transmission impliqués dans l'addiction, la dopamine et le glutamate jouent un rôle central. Les drogues sont connues pour activer la libération de dopamine dans le circuit cérébral de la récompense, plus précisément au niveau du striatum ventral, encore appelé noyau ­accumbens (NAc). Cette libération de dopamine est aussi observée dans les addictions sans drogues, comme le jeu pathologique. Les drogues augmentent la libération de dopamine dans le NAc par différents mécanismes spécifiques. Plus la quantité de dopamine libérée est importante, plus le plaisir ressenti est élevé (N.D. Volkow et al., 1999). La dopamine est loin de seulement jouer un rôle dans l'effet plaisant des drogues. Son rôle est beaucoup plus complexe, puisque l'activité des neurones dopaminergiques dépend par exemple du type et de la nature de la récompense (déterminant ainsi nos préférences), du risque/probabilité d'obtention, du délai et de ­l'effort pour l'obtenir. Elle intervient aussi, et surtout, dans l'apprentissage associatif (condition­nement) et dans l'erreur de prédiction de la récompense. Ainsi, le conditionnement intervient lorsque l'effet plaisant de la drogue est associé de manière répétée à un stimulus environnemental (indice ou “cue”). C'est ce dernier qui, par la suite, induira lui-même la libération prédite de dopamine. C'est ainsi que la récompense “nous fait revenir pour en avoir plus”, le fameux renforcement positif. L'erreur de prédiction de la récompense reflète la différence entre la récompense prédite et celle obtenue. C'est elle qui est la base de l'apprentissage relayé par la récompense. Au niveau neurobiologique, cette erreur de ­prédiction est associée à une diminution de l'activité des neurones dopaminergiques, au moment où la ­récompense devrait être obtenue (W. Schultz, 2017).

La consommation chronique de drogues entraine des neuro-adaptations au sein du circuit cérébral de la récompense. L'ensemble de ces “neuro-adaptations” relaie ce que l'on appelle les processus opposants et traduisent la théorie de l'allostasie hédonique (O. George et al., 2012). Schématiquement, à trop stimuler notre circuit cérébral de la récompense, il y a un prix à payer : l'effondrement de son fonctionnement et la nécessité de continuer à consommer toujours plus pour l'activer. Parmi ces neuro-adaptations, on compte une diminution de la libération de dopamine et une régulation à la baisse des taux de ses récepteurs D2 (N.D. Volkow et T.K. Li, 2004). Cette régulation à la baisse de la transmission dopaminergique du striatum ventral est responsable de l'état émotionnel négatif, de la dysphorie et du mal-être rencontré chez le sujet addict. Cette régulation à la baisse génère le syndrome de déficit de récompense (élévation du seuil d'activation) et le seul moyen de réactiver le striatum ventral est de consommer de nouveau la drogue (de rechuter), le fameux renforcement négatif. D'autres systèmes se sont aussi adaptés et comprennent notamment le glutamate, l'acide γ-aminobutyrique (GABA), la corticolibérine (axe du stress), les endorphines et la dynorphine, le neuropeptide Y (anxiété). Cette hypodopaminergie dans le striatum ventral est peut-être l'arbre qui cache la forêt, car d'autres études ont montré qu'à l'inverse la libération de dopamine est augmentée dans les régions plus dorsales du striatum et serait impliquée dans les apprentissages aberrants ou des habitudes. Ces apprentissages aberrants traduisent le fait que le comportement deviennne automatique et compulsif. Il est devenu inflexible et insensible à la dévaluation de la drogue ou la punition du comportement de consommation.

Cette hypodopaminergie a récemment été remise en cause par l'équipe du professeur Spanagel. Dans son étude réalisée à la fois sur des cerveaux humains en post-mortem et un modèle animal pertinent de l'addiction à l'alcool, une hyperdopaminergie a même été suggérée (N. Hirth et al. 2016). Ainsi chez l'homme, l'étude montre dans le striatum ventral une diminution des récepteurs D1 et du transporteur de la dopamine sans changement des récepteurs D2. Chez l'animal, l'étude longitudinale (mesurant la dopamine, les récepteurs D1 et D2 et le transporteur de la dopamine), pendant plusieurs semaines après le sevrage, suggère bien un état hypodopaminergique le premier jour d'abstinence mais aussi une hyperdopaminergie à la troisième semaine. L'état dopaminergique serait donc fluctuant pendant l'abstinence. L'hyperdopaminergie est associée à une hyperactivité qui pourrait expliquer l'impulsivité et le déficit de contrôle inhibiteur.

L'addiction est aussi associée à un déficit de contrôle inhibiteur et à l'incapacité de contrôler la prise de drogue (N.D. Volkow et T.K. Li, 2004). Les neurones dopaminergiques sont notamment sous l'influence des neurones glutamatergiques localisés au niveau du cortex préfrontal et il existe une corrélation entre l'hypoactivité des régions frontales et la régulation à la baisse des récepteurs D2 de la dopamine dans le striatum ventral (N.D. Volkow et T.K. Li, 2004). Chez l'animal, la stimulation électrique des neurones dopaminergiques et plus précisément des projections des neurones de l'aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens (faisceau médian du télencéphale) n'induit pas la rechute de la consommation de cocaïne, mais c'est la stimulation des neurones glutamatergiques du subiculum ventral de l'hippocampe vers le noyau accumbens qui précipite la rechute (F. Vorel et al. 2001). Cette étude démontre que des neuro-adaptations glutamatergiques au niveau des connexions hippocampe-NAc jouent un rôle crucial dans les phénomènes de rechute. Le glutamate est la pierre angulaire des mécanismes d'adaptation de l'efficacité de transmission au niveau des neurones dopaminergiques. Cette adaptation de l'efficacité de transmission est fonctionnelle et bidirectionnelle et on parle alors de potentialisation à long terme (PLT) ou de dépression à long terme (DLT), lorsqu'elle est respectivement augmentée ou diminuée. Elle peut survenir dès la première consommation de drogue (M.A. Ungless et al., 2001) mais correspond surtout à une adaptation très durable qui peut expliquer, à l'instar de son rôle dans l'apprentissage et la mémorisation, pourquoi l'addict peut rechuter même après une très longue période d'abstinence. Les drogues, et même le stress (mais pas les antidépresseurs), modifient très durablement l'activité de certaines synapses glutamatergiques entre le noyau accumbens et d'autres structures, comme l'amygdale, le cortex préfrontal et l'hippocampe. Ces modifications induites par les drogues peuvent même correspondre à des changements de morphologie des neurones, lesquels vont produire plus de connexions (épines dendritiques) et on parle alors de plasticité morphologique. Les stimuli (cues) associés au contexte ou encore aux émotions ou au conditionnement participent à la mise en place de phénomènes durables de plasticité et contribuent ainsi au maintien de la prise compulsive de drogue ainsi qu'à la rechute.

L'addiction est relayée, au moins en partie, par une augmentation de la libération de glutamate au niveau du NAc en provenance des différentes structures cérébrales évoquées ci-dessus et joue un rôle crucial dans le phénomène de rechute (P.W. Kalivas, 2009). C'est ainsi que la N-acétylcystéine, qui est connue pour diminuer la concentration synaptique de glutamate au niveau du NAc (figure), est efficace pour diminuer la consommation de drogues et le craving à la fois chez l'animal et chez l'homme (R.M. Brown et al., 2013). Notre unité de recherche a démontré que la N-acétylcystéine réduit la consommation d'alcool, la motivation à consommer et la rechute dans un modèle animal de binge drinking avec une histoire chronique de consommation (S. Lebourgeois et al., 2017). Il faut noter que le blocage pharmacologique des récepteurs du glutamate de type α-amino-3-hydroxy-5- méthylisoazol-4-propionate (aMpa) ou n-méthyl-D-aspartate (nMDa) réduit efficacement la rechute de la consommation de drogues.

Le glutamate et les phénomènes de plasticité synaptique sont primordiaux dans le développement de l'addiction. Ainsi, l'équipe de Véronique Deroche-Gamonet a démontré que les rats qui deviennent cocaïnomanes (17 % de la population d'animaux) sont incapables de générer la DLT dépendante des récepteurs NMDA dans le NAc (F. Kasanetz et al., 2010).

Au total, les données actuelles de la littérature démontrent un rôle central de l'hypodopaminergie et de l'hyperglutamatergie dans les addictions. Ces données sont corroborées par les nombreuses études dans lesquelles des agents pharmacologiques, ciblant les récepteurs ou les transporteurs glutamatergiques et les agents modulant la transmission dopaminergique, sont utilisés pour traiter les addictions. N'oublions pas que le traitement des addictions basé sur les données de la neurobiologie doit attaquer, par différents angles, les dérégulations dopaminergiques et glutamatergiques avec notamment :

- la modulation du circuit cérébral de la récompense et notamment la transmission dopaminergique pour limiter le renforcement des drogues et leur prise compulsive sans occulter le pouvoir renforçant d'autres comportements/substances non addictogènes ;

- la réduction du déficit de contrôle inhibiteur et la perte de contrôle de la consommation ;

- la modulation des phénomènes de plasticité synaptique qui maintiennent les consommations et les effets puissants des stimuli et émotions associés à la prise de drogue qui précipitent la rechute.


FIGURES

Références

Pour en savoir plus :

- Brown RM, Kupchik YM, Kalivas PW. The story of glutamate in drug addiction and of N-acetylcysteine as a potential pharmacotherapy. JAMA Psychiatry. 2013;70:895-7.

- George O, Le Moal M, Koob GF. Allostasis and addiction: role of the dopamine and corticotropin-­releasing factor systems. Physiol Behav. 2012;106:58-64.

- Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR et al. Convergent evidence from alcohol-dependent humans and rats for a hyperdopaminergic state in protracted abstinence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:3024-9.

- Kalivas PW. The glutamate homeostasis hypothesis of addiction. Nat Rev Neurosci. 2009;10:561-72.

- Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N et al. Transition to addiction is associated with a persistent impairment in synaptic plasticity. Science 2010;328(5986):1709-12. doi: 10.1126/science. 1187801.

- Lebourgeois S, González-Marín MC, Jeanblanc J et al. Effect of N-acetylcysteine on motivation, seeking and relapse to ethanol self-administration. Addict Biol. 2017 May 30. doi: 10.1111/adb.1252.

- Schultz W. Reward prediction error. Curr Biol 2017;27:R369-71.

- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC et al. Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nature 2001;411: 583-87.

- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al . ­Blockade of striatal dopamine transporters by intravenous methylphenidate is not sufficient to induce self-reports of “high”. J Pharmacol Exp Ther 1999;288:14-20.

- Volkow ND, Li TK. Drug addiction: the neurobiology of behaviour gone awry. Nat Rev Neurosci 2004;5:963-70.

- Vorel SR, Liu X, Hayes RJ et al. Relapse to cocaine-seeking after hippocampal theta burst stimulation. Science 2001;292:1175-1178.

Liens d'interêts

L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteur
Pr Mickaël NAASSILA

Pharmacien
Université de Picardie-Jules-Verne, Amiens
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Addictologie
Mots-clés