Mise au point

Affinité, puissance, efficacité d'un agoniste (opioïde) : que recouvrent ces termes ?

Mis en ligne le 16/04/2018

Mis à jour le 23/04/2018

Auteurs : N. Marie, F. Noble

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  • La plupart des médicaments ou drogues agissent sur des cibles (récepteurs, enzymes, etc.) dont l'activation (ou le blocage) va engendrer (ou bloquer) une série de réactions biochimiques à l'origine d'un effet (thérapeutique ou indésirable). Le terme de puissance est très souvent employé pour parler de la pharmacologie d'un ligand (molécule qui interagit avec la cible). Dans les articles, on peut par exemple très souvent lire : “La molécule X est 100 ou 500 fois plus puissante que la molécule Y.” Mais que se cache-t-il derrière cette notion ?
  • L'affinité (facilité avec laquelle une substance se fixe sur sa cible) ne détermine pas, à elle seule, la puissance d'un ligand. En effet, cette dernière est aussi fonction de l'efficacité du ligand, c'est-à-dire de sa capacité à produire une réponse biologique après sa fixation au récepteur, d'une part, et de l'ampleur de cette réponse, d'autre part.

Dans un article publié dans Le Courrier des addictions portant sur les dérivés du fentanyl, Nicolas Authier et ses collègues comparent différentes molécules en parlant de puissance (1). Mais que se cache-t-il derrière ce terme ? Pour répondre à cette question, il est nécessaire de définir l'ensemble des paramètres qui caractérisent l'interaction entre la substance et ses cibles qui sont, dans le cas des opioïdes, des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Il s'agit de récepteurs membranaires. Parmi les nombreux récepteurs qui jouent un rôle dans la communication cellulaire, les RCPG constituent la plus grande famille des récepteurs membranaires, représentant un peu plus de 3 % du génome et 25 % des cibles des médicaments sur le marché. Ainsi, la compréhension de la pharmacologie de ces récepteurs, incluant une meilleure connaissance des modes d'action et de liaison des ligands, et des mécanismes ­d'activation est essentielle au développement de nouvelles molécules.

Le type de ligand qui s'associe au récepteur détermine l'aspect qualitatif et quantitatif du signal intracellulaire engendré par sa liaison. Ces interactions ligand-récepteur en relation avec la signalisation déclenchent, en aval, des cascades de signalisation. La pharmacologie des RCPG se révèle de plus en plus complexe, avec la découverte de différents niveaux de modulation des récepteurs au-delà de la simple liaison au ligand, par interaction avec d'autres protéines associées ou entre les RCPG eux-mêmes.

Dans le cas des dérivés du fentanyl, la cible est le récepteur opioïde mu (MOR), dont l'activation entraîne la modulation de nombreux ­effecteurs intracellulaires via les protéines G, comme l'adénylate cyclase (inhibition), les canaux K+ (activation), les canaux Ca2+ (inhibition) ou la mobilisation du Ca2+ intracellulaire. Les récepteurs peuvent également activer d'autres voies de signalisation, indépendantes des protéines G, mettant en jeu en particulier la β-arrestine.

Les types de ligands

Un des paramètres essentiels dans la caractéri­sation d'une substance est son caractère agoniste ou antagoniste.

Le terme d'agoniste s'applique à un ligand qui se lie sur un récepteur, provoquant un réarrangement conformationnel du récepteur qui aboutit à l'initiation d'une réponse biologique. Il existe différents types d'agonistes. Les agonistes entiers et partiels augmentent l'activité du récepteur, alors que les agonistes inverses la réduisent. Un agoniste plein va produire une réponse maximale dans un système biologique donné (organe, cellule, etc.). Par comparaison, un agoniste partiel va produire une réponse inférieure à la réponse maximale possible, même lorsqu‘il est présent à une concentration saturant tous les sites de liaison des récepteurs (figure). Il est important de noter qu'un agoniste partiel, lorsqu'il est en compétition avec un agoniste plein, agit comme un antagoniste vis-à-vis de l'agoniste plein. On parle d'activité intrinsèque des agonistes, ce qui correspond à la capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur.

Certains récepteurs (mais ce n'est pas le cas du MOR) présentent une activité constitutive, qui se traduit par une activation des voies de signali­sation en l'absence d'agoniste. Dans ce cas, des agonistes qui vont déplacer l'équilibre de la population de récepteurs vers un état inactif, en réduisant la fraction de récepteurs dans un état actif, vont diminuer cette activité constitutive et sont qualifiés d'agonistes inverses. Plus récemment, une autre classe d'agonistes a été définie. Il s'agit des agonistes biaisés. Un agoniste est dit biaisé lorsqu'il est sélectif d'une conformation du RCPG qui mène à l'activation de certaines voies de transduction par l'intermédiaire d'un seul effecteur spécifique (protéines G, β-arrestines), produisant ainsi une distorsion de la signalisation. Par exemple, pour un RCPG qui se couple à plusieurs isoformes de protéines G, un ligand biaisé va activer un signal intracellulaire dépendant d'une seule de ces protéines G, alors qu'un ligand non biaisé activera toutes les protéines G. De la même manière avec les β-arrestines, un ligand biaisé peut activer spécifiquement des voies dépendantes d'une protéine G sans activer les β-arrestines et vice-versa. On parle donc d'un ligand biaisé pour telle ou telle voie. Depuis quelques années, des études ont montré que l'analgésie passait préférentiellement par la voie des protéines G, alors que les effets indésirables des opiacés (tolérance, dépression respiratoire, constipation) dépendaient plutôt de la mobilisation de la voie de la β-arrestine. Ce phénomène d'agonisme biaisé présente un intérêt thérapeutique évident ; des agonistes biaisés vis-à-vis des protéines G ont d'ores et déjà été développés. Ils présentent l'avantage d'induire moins d'effets indésirables, tout en présentant une bonne activité analgésique (2).

La deuxième grande classe de ligands est constituée des antagonistes. Par définition, ils ne possèdent pas d'activité intrinsèque, c'est-à-dire qu'ils ne déplacent pas l'équilibre de la population de récepteurs à l'état basal. Ils sont capables de bloquer un effet, en empêchant la fixation d'un ligand endogène ou d'une autre molécule exogène.

Affinité et efficacité

Dans le but de prédire si un médicament aura la capacité de se lier à un récepteur (l'affinité, soit la facilité avec laquelle une substance se fixe) et de l'activer (efficacité, qui est l'activité induite par une molécule lors de la liaison au récepteur), la pharmacologie classique se fonde sur des principes de type quantitatif. Ces principes reposent sur l'hypothèse selon laquelle un récepteur oscille entre une conformation active et une conformation inactive, l'état actif étant à la source de toutes les réponses pharmacologiques associées au récepteur.

L'affinité (affinity en anglais) est représentée par le Kd (constante de dissociation à l'équilibre), exprimé le plus souvent en nM (nanomolaire) ou en µM (micromolaire). Plus sa valeur est faible, plus l'affinité du ligand pour le récepteur est importante.

À partir d'une courbe dose-réponse, on peut déterminer l'efficacité et la puissance d'un agoniste. L'efficacité (efficacy en anglais et notée Emax) reflète l'effet maximum produit par un agoniste et la puissance (potency en anglais) la concentration de l'agoniste produisant un effet défini (en général 50 % de l'effet maximum, on parle d'EC50) [figure]. Il faut noter que l'efficacité et la puissance sont caractéristiques de la voie de signalisation mesurée.

Activité clinique

Le potentiel thérapeutique d'un médicament dépendra de l'ensemble des facteurs précédemment mentionnés : affinité, efficacité et puissance. Mais d'autres paramètres joueront des rôles importants. Ainsi, la durée d'action sera fonction du temps de dissociation du ligand vis-à-vis du récepteur, de la cinétique de diffusion et de la clairance de la molécule ; le délai d'action, qui correspond au temps de transfert de la molécule vers le site ­d'action, sera modulé par les interactions avec la barrière hémato-­encéphalique quand on parle d'action centrale.

Tous ces paramètres vont conditionner les effets attendus, mais également indésirables. Par exemple, dans le cas d'une overdose aux opiacés, due à l'activation des récepteurs opioïdes dans les centres contrôlant la respiration, le traitement consiste à injecter la naloxone. Cette molécule, qui est un antagoniste des récepteurs, va déplacer l'agoniste du récepteur et ainsi bloquer l'effet dépresseur respiratoire. Le déplacement ne pourra se faire que si l'affinité ou la concentration de l'antagoniste sont supérieures à celles de l'agoniste et si ce dernier se dissocie facilement du récepteur.


FIGURES

Références

1. Authier N, Tournebize J, Mallaret M, Boucher A, Pion C. Dérivés du fentanyl ou fentanyloïdes : un risque majeur d’overdose. Le Courrier des addictions 2017;19:19-20.

2. Michel M.C. and Charlton S.J. Biased agonism in drug discovery - is it too soon to choose path? Mol Pharmacol 2018;93:259-65.

Liens d'interêts

Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêt en relation avec le sujet de cet article.

auteurs
Dr Nicolas MARIE

Médecin, Addictologie / toxicomanies et alcoologie, Université Paris-Descartes, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Florence NOBLE

Chercheur, Université Paris-Descartes, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Addictologie,
Pharmacologie
Mots-clés