Congrès/Réunion

ESMO 2019 - Mélanome de stade IV sans maladie décelable : l'essai de phase II IMMUNED

Mis en ligne le 28/02/2020

Auteurs : S. Monestier

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Contexte

2018 a vu la consécration des traitements adjuvants dans le mélanome, avec 3 approbations issues des essais COMBI-AD (dabrafénib + tramétinib versus placebo), CheckMate 238 (nivolumab versus ipilimumab) et KEYNOTE-054 (pembrolizumab versus placebo). Ces 3 essais concernaient essentiellement des cas de stade III opérés. Seul l'essai CheckMate 238 a inclus 20 % de cas de stades IV opérés [1], lesquels sont exclus des essais métastatiques car sans maladie mesurable.

Méthode

L'étude IMMUNED est un essai prospectif allemand de phase II comparant l'intérêt du nivolumab seul ou de la combinaison ipilimumab (IPI) + nivolumab (NIVO) (3 mg/kg + 1 mg/kg) par rapport à un placebo, en situation adjuvante chez des patients de stade IV sans maladie décelable (soit opérés, soit traités par radiothérapie). Les patients étaient randomisés, traités en double aveugle, avec une phase de maintenance par NIVO 3 mg/kg (ou placebo pour le bras C), toutes les 2 semaines pendant 1 an ou jusqu'à progression. Les mélanomes uvéaux et muqueux étaient exclus. L'objectif principal était la survie sans récidive (SSR) avec analyse en intention de traiter.

Résultats

167 patients ont été inclus, dont 75 % traités par chirurgie et 12 % par radiothérapie seule. 45 % des patients avaient une mutation de BRAF. Seuls 18 % étaient de stade M1c ; 40 % étaient de stade M1a, et 30 %, de stade M1b. La durée moyenne sous traitement était beaucoup plus courte sous IPI + NIVO : 6,5 semaines, contre 22-24 semaines pour le bras NIVO et le bras placebo.

Avec un suivi médian de 28 mois, la SSR à 2 ans était de 70 % pour le IPI + NIVO, 42 % pour le NIVO et 14 % pour le placebo. Sous IPI + NIVO, le risque de récidive était réduit de 77 % versus placebo (HR = 0,23 ; IC95 : 0,13-0,41 ; p < 0,0001) et de 60 % versus NIVO (HR = 0,40 ; IC95 : 0,22-0,73 ; p = 0,0019). Le taux de récidive à distance était de 14,3 % pour l'IPI + NIVO, 39 % pour le NIVO et 44 % pour le placebo. Le bénéfice de la combinaison était encore plus flagrant dans la population avec mutation de BRAF : SSR à 2 ans de 87 % pour l'IPI + NIVO contre 44 % pour le NIVO (HR = 0,17 ; IC95 : 0,05-0,58) et 8 % pour le placebo (HR = 0,07 ; IC95 : 0,002-0,25).

Comme attendu, la toxicité immune sévère (EI de grade 3-4) était plus fréquente dans le bras IPI + NIVO : 69 %, contre 25 % pour le NIVO et 5,9 % pour le placebo. Le pourcentage d'arrêts de traitement liés à la tolérance était de 52,7 % pour l'IPI + NIVO, contre seulement 8,9 % pour le NIVO et 2 % pour le placebo.

Au moment de l'analyse, le taux de recours à un autre traitement après l'essai était de 71 % pour le placebo, 34 % pour le NIVO et seulement 18 % pour l'IPI + NIVO.

Commentaire

Il s'agit du premier essai adjuvant prospectif randomisé consacré exclusivement aux patients de stade IV sans maladie décelable après chirurgie ou irradiation. Dans cette population certes à haut risque mais particulière, cette étude montre un clair bénéfice de l'immuno­thérapie par rapport à l'abstention thérapeutique, qui était jusqu'alors la seule option disponible. Le profil de tolérance de la combinaison est attendu, avec 70 % d'EI sévères, mais la supériorité en termes de SSR par rapport au nivolumab est nettement significative. Et ce, malgré un taux d'arrêts de traitement pour toxicité de 79 %. Dans l'essai CheckMate 238 (comparant ipilimumab 10 mg/kg versus nivolumab), 168 patients de stade IV avaient été traités (randomisation en fonction du stade). Pour le bras NIVO, la SSR à 2 ans était de 58 %, alors qu'elle est de 42 % dans IMMUNED. À noter une répartition des stades un peu différente entre CheckMate 238 et IMMUNED. Dans IMMUNED, 12 % des patients inclus avaient été irradiés et non opérés, alors que, dans CheckMate 238, les patients étaient tous opérés. Ces résultats sont de nature à changer nos pratiques et seront à confronter à ceux de l'essai adjuvant CheckMate 915 comparant le NIVO et la combinaison (avec dose réduite d'IPI), qui a également inclus des stades IV.

Références

1. Weber J et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1824‑35.

Liens d'interêts

S. Monestier déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Roche, GSK/Novartis, MSD, Amgen, Merck-Serono et Pierre-Fabre oncologie.

auteur
Dr Sandrine MONESTIER
Dr Sandrine MONESTIER

Médecin
Dermatologie et vénéréologie
CHU de la Timone, AP-HM, Marseille
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Dermatologie,
Oncologie dermatologie