Angiogenesis 2017

DMLA

La nutrition

Faut-il faire un typage génétique avant tout conseil nutritionnel ?

À cette question, Emily Chew, après une présentation assez exhaustive de la littérature, a répondu non : des interactions entre le type génétique et la réponse au régime alimentaire ont été observées, néanmoins :

• si le terrain est prédisposé, une alimentation saine ne suffira pas seule à réduire le risque de drusen séreux : pas d'influence de la nutrition sur l'apparition de la maculopathie liée à l'âge dans ce cas ;
  

• l'adhésion à des recommandations nutritionnelles réduit le risque de DMLA néovasculaire ou atrophique, quel que soit le type génétique ;
  

• la réduction du risque de DMLA néovasculaire ou atrophique par une supplémentation “adaptée” est retrouvée quel que soit le type génétique.
  

Reste à discuter ce que les membres du groupe AREDS entendent par “une supplémentation adaptée”. Les articles rapportés par Emily Chew concernent la consommation de poisson (oméga 3), de caroténoïdes (lutéine et zéaxanthine), de vitamines antioxydantes et de zinc. La quantité de chaque nutriment rapportée par Emily Chew dans sa présentation était proche des apports nutritionnels conseillés en Europe et bien moindre que les quantités prônées par AREDS. L'effet délétère du tabac, quel que soit le type génétique, a été souligné. L'auteur a conclu sur l'importance d'un style de vie sain.

L'OCT-angiographie

Joao De Oliveira Dias a recherché des néovascularisations quiescentes sur des maculopathies liées à l'âge (n = 110) ou des DMLA atrophiques (n = 41) en utilisant une ­OCT-­angiographie de type swept source.

Cet examen a été pratiqué sur 151 patients consécutifs entre août 2014 et octobre 2016. Tous les patients étaient atteints d'une DMLA néovasculaire controlatérale (donc à fort risque de bilatéralisation). Des néovaisseaux quiescents ont été retrouvés chez 16,4 % des patients ayant une maculopathie liée à l'âge et 17 % de ceux atteints de DMLA. Dix yeux ont eu une complication néovasculaire au cours du suivi, dont 8 avaient été dépistés avec une forme quiescente. Le taux de néovascularisation, tous yeux confondus, est de 7,5 %, alors que 27 % des yeux atteints de néovascularisation quiescente ont développé une DMLA néovasculaire exsudative. La discussion a conclu qu'il n'est pas indiqué pour l'instant de traiter ces patients ayant des néovaisseaux quiescents en préventif, mais qu'une surveillance rapprochée s'impose, puisqu'un quart d'entre eux devraient évoluer vers une forme symptomatique de DMLA néovasculaire.

Nouvelle classification de la DMLA atrophique fondée sur l'OCT

Le travail de la Classification of Atrophy Meeting working group (CAM) a été présenté par S. Vas Sadda.

L'origine de l'atrophie est multiple. Elle peut apparaître à la suite de :

• drusen ;
  

• pseudo-drusen ;
  

• néovaisseaux traités.
  

Plusieurs imageries sont à notre disposition : rétino­graphies couleur, image confocale en multicolor, auto­fluo­rescence, image infrarouge, OCT-­angiographie et ­OCT-B (notre OCT traditionnelle).

Le travail du CAM s'est concentré sur l'OCT car cette technique permet de suivre le devenir des différentes couches rétiniennes. La difficulté étant de définir les limites de l'atrophie, C'est sur ce point que le groupe s'est concentré. Il distingue parmi les lésions :

• des atrophies complètes de l'épithélium pigmentaire et de la rétine externe (cRORA ou complete RPA and Outer Retinal Atrophy) ;
  

• des atrophies incomplètes de l'épithélium pigmentaire et de la rétine externe (iRORA ou incomplete RPA and Outer Retinal Atrophy) ;
  

• des atrophies complètes ou incomplètes de la rétine externe (cORA iORA).
  

Les experts ont différencié 3 stades :

1. Zone à risque d'atrophie.

2. Atrophie incomplète.

3. Atrophie complète.

Zone à risque d'atrophie (cORA et iORA)

• Drusen supérieurs à 0,03 mm³.
  

• Migrations pigmentaires : épithélium pigmentaire hyper­réflectif.
  

• Interruption de la continuité entre la membrane de Bruch et l'épithélium pigmentaire.
  

• Associé(s) à des lésions vitelliformes ­et/­ou à un épaississement de la choroïde.
  

En résumé, ces zones à risque présentent des altérations des lignes de l'épithélium pigmentaire ­et/­ou des photorécepteurs, mais avec la persistance d'une certaine fonction visuelle.

Atrophie incomplète (iRORA)

• Altération de l'ellipsoïde.
  

• Amincissement de la rétine externe.
  

Une partie de l'épithélium pigmentaire ou des photo­récepteurs peut persister, mais la zone est vouée à évoluer vers l'atrophie complète.

Atrophie complète en OCT (cRORA)

• L'hyperréflectivité de la choroïde (par effet fenêtre) est un signe constant de l'atrophie. On constate un amincissement de la couche de la nucléaire externe et la disparition de la limitante externe et de l'ellipsoïde. Le diamètre doit être de 250 µm au minimum pour classer la lésion comme atrophique.
  

NB : exclusion de tout signe de déchirure de l'épithélium pigmentaire.

• Absence de fonction en micropérimétrie dans cette zone.
  

Les experts ont constaté que l'évaluation d'une DMLA atrophique ne peut être fondée que sur l'OCT. Il est nécessaire de confronter ces résultats avec les autres imageries.

Classer les stades de l'atrophie permet de repérer les stades précoces. Cette classification sera aussi utile lorsque nous aurons un traitement à notre disposition, pour harmoniser les arbres décisionnels.

Diabète : les résultats de DRCRnet

Les études rapportées sont :

• le protocole S (anti-VEGF [Vascular Endothelial Growth Factor] versus photocoagulation panrétinienne [PPR] pour les rétinopathies prolifératives) ;
  

• le protocole T (comparaison des différents anti-VEGF) ;
  

• le protocole V (stratégie pour traiter les yeux avec une bonne acuité visuelle).
  

Protocole S

Il y a eu :

• 4 fois plus de recours à la vitrectomie dans le groupe laser que dans le groupe anti-VEGF ;
  

• 4 fois plus d'inflammation dans le groupe laser que dans le groupe anti-VEGF ;
  

• 3 fois plus d'interventions de cataracte dans le groupe laser que dans le groupe anti-VEGF ;
  

• moins de complications cardiovasculaires (6 versus 9 %) dans le groupe laser comparé au groupe anti-VEGF.
  

Les limites de cette étude sont qu'il est difficile de retrouver des diffé­rences statistiques entre les 2 groupes, puisque 53 % des patients du groupe PPR avaient reçu des injections d'anti-VEGF pour un œdème maculaire.

Les conclusions du protocole S :

• les anti-VEGF ne sont pas inférieurs au groupe PPR, et les patients traités par anti-VEGF ont une meilleure acuité visuelle à 2 ans ;
  

• les patients traités par anti-VEGF ont plus de chance de gagner 10 lettres à 2 ans ;
  

• les patients traités par anti-VEGF ont moins de risque de complications locales mais plus de risque de complications cardiovasculaires que ceux du groupe PPR.
  

Protocole T

Les résultats montrent que la différence en faveur de l'aflibercept retrouvée à 1 an dans le groupe ayant une acuité visuelle initiale basse (moins de 20/­50) disparaît à 2 ans, et que tous les groupes ont une acuité visuelle équivalente.

Tolérance

On ne retrouve pas de différence statistiquement significative entre les 2 groupes concernant la tolérance locale. Les complications cardiovasculaires retouvées par l'APTC (AntiPlatelet Trialist Collaboration : groupe d'experts en pathologies cardiovasculaires indépendant) sont de 5 % avec l'aflibercept, 8 % avec le bévacizumab et 12 % avec le ranibizumab. La seule différence statistiquement significative étant entre l'aflibercept et le ranibizumab (p = 0,047). Avec un taux d'ATPC de 10 % pour l'aflibercept, de 20 % pour le bévacizumab et de 36 % pour le ranibizumab, le risque de complications cardiovasculaires est encore plus à prendre en considération en cas d'antécédent d'accident cardiovasculaire (infarctus ou accident vasculaire cérébral). Ces résultats sont ceux d'une étude post-hoc, donc à interpréter avec réserve.

Ces résultats sont surprenants car ils sont bien différents de ceux des études antérieures (tableau). Notons que dans les autres études, les complications cardiovasculaires du ranibizumab étaient autour de 4 %. On peut donc s'étonner d'un taux de complications rapporté de 12 %.

Les résultats présentés du protocole T sont les suivants :

• les 3 anti-VEGF sont efficaces pour traiter l'œdème maculaire ;
  

• lorsque l'acuité visuelle est de 5/10 ou plus (20/40), les 3 molécules sont équivalentes ;
  

• lorsque l'acuité visuelle est inférieure à 5/10, l'aflibercept a de meilleurs résultats visuels et anatomiques que le ranibizumab 0,3 (p = 0,18) [en France, nous utilisons le ranibizumab 0,5] ;
  

• les complications cardiovasculaires sont plus fréquentes dans le groupe ranibizumab (comparé au bévacizumab et surtout à l'aflibercept) et sont doublées en cas d'antécédent cardiovasculaire.
  

Protocole V

C'est un nouveau protocole qui va comparer l'effet de l'aflibercept et du laser (focal ou grille maculaire) dont l'inclusion vient de finir. Il a la particularité de s'intéresser aux patients dont l'acuité visuelle est encore relativement conservée. Il n'y a pas de résultats à ce jour.

Recherche

Greffes de cellules souches

Vous entendrez peut-être parler, par un confrère ou un patient bien informé, d'un essai de traitement par cellules souches qui a été un fiasco total. Voici les éléments de réponse.

La démarche légale pour un essai de greffe de cellules souches est assez complexe : contrôle de l'origine des tissus, conservation dans des conditions contrôlées, contrôles biologiques réguliers (recherche de contamination, en particulier), manipulation minimale des produits, indications strictes des traitements, surveillance rapprochée, etc., le tout est contrôlé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis.

Les greffes de peau, moelle, os, tendons, ligaments, vaisseaux et cheveux sont des procédures chirurgicales qui n'ont pas été soumises à des études en double insu versus placebo. Pourquoi alors considérer nos propres tissus comme des produits pharmaceutiques et demander des études de type pharmaceutique pour des greffes de cellules souches autologues ? C'est la question qui a été débattue à Angiogenesis. Une série de 3 cas de DMLA greffées a été rapporté à ce sujet.

Les patients ont eu une injection bilatérale de 0,1 ml de cellules souches extraites de leur propre tissu adipeux. Ils ont signé un simple consentement éclairé et non un accord pour entrer dans une étude expérimentale.

Le patient 1, âgé de 78 ans, atteint d'une DMLA néo­vasculaire, avec une acuité visuelle limitée à 20/­50 et 20/­100 après de multiples injections d'anti-VEGF, a accepté d'être traité. Il a eu une baisse d'acuité visuelle dramatique (voit les mouvements de la main) juste après la greffe. Il a également présenté une rupture capsulaire et une luxation d'implant à 16 jours ainsi qu'une nécrose rétinienne extensive bilatérale.

Le patient 2, âgé de 72 ans, avait une DMLA atrophique, et une acuité visuelle de 20/­60 ­(3,5/10) et 20/­30 ­(6,6/10). Les suites ont été compliquées par l'apparition d'un glaucome par fermeture de l'angle bilatéral (TO à 60) avec une hémorragie intravitréenne et une subluxation d'implant. Lors de la vitrectomie ­pratiquée en urgence, les chirurgiens ont découvert une instabilité zonulaire bilatérale, une hémorragie intravitréenne bilatérale, compliquée à droite d'un décollement de rétine. L'acuité visuelle a chuté à “compte les doigts”.

Le patient 3, âgé de 88 ans, avait une DMLA atrophique une acuité visuelle de 20/­40 ­(5/10) et 20/­200 ­(1/10). Il a eu une baisse d'acuité visuelle dramatique à 7 jours, avec une hémorragie intravitréenne à droite, puis un décollement de rétine avec développement d'une prolifération vitréorétinienne, une hypotonie bilatérale, un œdème cornéen à gauche, et une acuité limitée à une perception lumineuse à droite et 1/­10f à gauche. Comment expliquer ces complications ? Les 3 patients ont eu des injections dans les 2 yeux le même jour, dans le même bloc opératoire, et selon le même protocole. L'étude avait été approuvée par le comité d'éthique local, mais pas par la FDA. Il n'y avait pas de relevé d'effets indésirables prévu, ni de comité de surveillance de cette étude. Les injections ont été pratiquées par une infirmière.

Les cellules souches ont pu être contaminées par un toxique (utilisation de trypsine et de collagénase durant le processus d'isolation des cellules souches). Par ailleurs, les effets des facteurs de croissance et des cytokines présents dans le vitré sur des cellules souches indifférenciées peuvent les transformer en cellules mésenchymateuses qui peuvent exercer une traction sur la surface rétinienne.

La conclusion de la discussion sur ces procédures a été qu'il existe un décalage entre la réalité et les phantasmes de nos patients. Les greffes de cellules souches sont sans doute prometteuses, mais les conditions d'utilisation de ces techniques doivent être bien évaluées, les patients judicieusement choisis, le suivi doit être celui d'une étude pharmacologique, et, bien sûr, il ne faut jamais injecter les 2 yeux le même jour. II