Mise au point

HTA et dénervation rénale : nouvelles stratégies thérapeutiques

Mis en ligne le 31/10/2019

Auteurs : A. Lorthioir

Lire l'article complet (pdf / 113,76 Ko)
  • La dénervation rénale par voie endovasculaire utilise la radiofréquence ou les ultrasons pour détruire les nerfs du système nerveux sympathique qui circulent le long des artères rénales.
  • Les cathéters de deuxième génération permettent une dénervation plus complète, avec un profil de sécurité satisfaisant.
  • La dénervation rénale permet une baisse modeste mais cliniquement significative de la pression artérielle chez les hypertendus avec ou sans médicament antihypertenseur associé.
  • Cette méthode doit encore être évaluée pour préciser quels sont les patients qui pourront le plus en bénéficier.

La dénervation rénale (DR) sympathique par voie endovasculaire consiste à interrompre, le plus souvent par radiofréquence ou par ultrasons, l'innervation sympathique afférente et efférente présente dans l'adventice des artères rénales. La DR est réalisée successivement dans chaque artère rénale par l'intermédiaire d'une électrode située à l'extrémité d'un cathéter spécifique à usage unique introduit par voie transfémorale. Les premiers essais avaient trouvé des bénéfices tensionnels spectaculaires non confirmés par ceux de meilleure qualité. Ces 2 dernières années, 3 essais de bonne qualité méthodologique et utilisant des cathéters de deuxième génération ont apporté des résultats positifs et ont relancé l'intérêt pour cette technique.

Historique, bases physiopathologiques

Le système nerveux sympathique (SNS) joue un rôle central dans la régulation de la pression artérielle (PA). Les voies afférentes et efférentes du SNS rénal cheminent dans l'adventice du pédicule artériel rénal. Les voies efférentes jouent un rôle direct dans la régulation de la PA en stimulant la réabsorption sodée le long du néphron, la libération de rénine et la vasoconstriction. L'hyperactivité sympathique est l'un des déterminants de diverses pathologies, telles que l'HTA, ou l'insuffisance rénale. L'idée d'interrompre l'influx nerveux sympathique, entre les artères rénales et le système nerveux central, est ancienne. Ainsi, la DR chirurgicale (sympatho­splanchnicectomie dorsolombaire ou intervention de Smithwick) a été pratiquée chez les hypertendus sévères et compliqués dès la fin des années 1930. Cette intervention a été abandonnée dans les années 1960, en raison d'effets indésirables fréquents et invalidants (lombalgies, radiculalgies, hypo­tension orthostatique, troubles sphinctériens et sexuels, hypersudation paradoxale) et à la suite de l'arrivée sur le marché des médicaments antihypertenseurs modernes. Les progrès récents de la radiologie interventionnelle ont abouti à la mise au point de sondes endovasculaires permettant de détruire, par radio­fréquence ou ultrasons, les filets nerveux adventitiels, interrompant ainsi les afférences et les efférences rénales, sans les effets délétères de la chirurgie radicale. Divers essais expérimentaux ont démontré que la DR réduisait la teneur en noradrénaline dans le rein et, par conséquent, retardait ou empêchait le développement de l'HTA (1).

Essais de première génération chez l‘homme

Essai SYMPLICITY HTN-1

Le premier cathéter, SYMPLICITY, permettait de réaliser une DR par radiofréquence avec une électrode. La procédure de DR nécessitait 4 à 6 impulsions, de 2 minutes chacune, sur différents points de l'artère afin d'en couvrir la circonférence. Ce cathéter a été utilisé dans l'essai observationnel SYMPLICITY HTN-1 (2), dans lequel 45 patients avec HTA résistante ont été dénervés (pas de groupe contrôle). À l'inclusion, les patients avaient une PA moyenne de 177/101 mmHg et prenaient, en moyenne, 4,7 traitements. L'essai démontrait une baisse significative de la PA (–27/–17 mmHg) après 12 mois de suivi, associée à une diminution de la sécrétion de noradrénaline (mesures effectuées dans un sous-groupe de 10 patients), confirmant que la technique avait bien permis une interruption des nerfs sympathiques efférents.

Essais SYMPLICITY HTN-2 et HTN-3

L'essai SYMPLICITY HTN-2, publié en 2010 (3), a mis en évidence une baisse de PA clinique majeure de –32 ± 23/–12 ± 11 mmHg (p < 0,0001) 6 mois après une dénervation (n = 52), contre 1 ± 21/0 ± 10 mmHg (non significatif) dans le groupe contrôle (n = 54), avec un faible taux de complications. De plus, le nombre de traitements antihypertenseurs était diminué chez 20 % des patients du groupe DR, contre 6 % dans le groupe contrôle (p = 0,04). Il existait de nombreuses limitations méthodologiques : essai ouvert, petits effectifs, traitements non standardisés, pas d'évaluation de l'observance, critère de PA clinique. Ainsi la baisse de PA en MAPA, indépendante de l'observateur, était nettement moins marquée (–11/–7 mmHg). Dans SYMPLICITY HTN-1 et 2, la baisse de PA constatée se maintenait à 36 mois (4). Ces données ont été à l'origine d'un déploiement très rapide de la technique dans certains pays, alors même que le niveau de preuve restait bas. En 2014, l'essai SYMPLICITY HTN-3 (randomisé, contrôlé, en simple aveugle, comparant la dénervation à une geste factice ou sham) n'a pas confirmé l'ampleur du bénéfice tensionnel initialement observé (5). Dans cet essai, tous les patients ayant une HTA résistante confirmée par MAPA, avec des critères anatomiques et une fonction rénale adéquats, ont eu une artériographie, mais 364 patients ont réellement été dénervés tandis que 171 ont eu la procédure d'artériographie sans dénervation, sans que les patients et les évaluateurs sachent à quel groupe ils appartenaient. À 6 mois, la baisse de PA systolique en mesure clinique était de 14,1 ± 23,9 mmHg dans le groupe dénervation contre 11,7 ± 25,9 mmHg dans le groupe contrôle, soit une différence de 2,4 mmHg entre les 2 groupes (p = 0,26) sans différence dans le score de traitement. Il n'y avait pas non plus de différence significative en MAPA (différence intergroupe en MAPA systolique des 24 heures de 1,96 mmHg (p = 0,98)). Le risque de la procédure était faible et seul 1,4 % des patients ont eu un événement indésirable grave en rapport avec le geste. Plusieurs critiques ont été formulées afin d'expliquer ces résultats négatifs. Tout d'abord, de nombreux centres ont réalisé des DR alors qu'ils avaient peu d'expérience (34 % des opérateurs n'ont pratiqué qu'une seule procédure). De plus, la majorité des patients (n = 253) n'ont pas eu une ablation circonférentielle complète (tous les quadrants n'ont pas été touchés), contrairement à ce qui était exigé par le protocole, et seuls 19 des 340 patients du groupe DR ont subi une ablation complète dans 4 quadrants des 2 côtés. Ensuite, de nombreuses modifications de traitements ont été effectuées pendant l'essai car les traitements n'étaient pas standardisés, ce qui rend difficile l'interprétation des variations de PA. Enfin, de nombreux patients avaient une HTA systolique isolée, cas dans lequel la technique de DR semble être moins efficace (6).

Essai DENER-HTN

L'essai français DENER-HTN (7) a inclus des patients ayant une HTA essentielle résistante (PA ≥ 140/90 mmHg), malgré une trithérapie antihypertensive standardisée à dose maximale tolérée. Si la résistance était confirmée après 4 semaines de trithérapie optimisée (MAPA diurne ≥ 135/85 mmHg), les patients étaient randomisés dans le groupe DR (n = 48) ou dans le groupe contrôle (n = 53). Il n'y avait pas de procédure factice, mais les patients étaient revus mensuellement et en cas de PA non contrôlée en automesure, l'investigateur devait augmenter le traitement antihypertenseur en suivant un protocole précis étape par étape identique dans les 2 groupes. À 6 mois, la PA systolique en MAPA diurne (critère principal de jugement) diminuait significativement plus dans le groupe dénervation (–15,4 ± 13 mmHg) que dans le groupe contrôle (–9,5 ± 13 mmHg) (différence intergroupe –5,9 mmHg, p = 0,023). Le nombre de traitements antihypertenseurs dans chaque groupe était similaire. Dans l'essai DENER-HTN, la gravité de la maladie hypertensive était moins prononcée et la PA initiale inférieure à celle de la population de l'essai SYMPLICITY HTN-2. Les dosages urinaires permettaient de confirmer le problème d'observance chez ces patients puisque la moitié d'entre eux était non observante (résultats similaires dans les 2 groupes). Pour autant, l'analyse de sous-groupes montrait que, quelle que soit l'observance, la DR permettait un meilleur contrôle tensionnel (8).

Essais de deuxième génération

Essais SPYRAL HTN-OFF MED et SPYRAL HTN-ON MED

Les essais SPYRAL HTN-OFF MED et SPYRAL HTN-ON MED ont utilisé la même technologie de DR par radiofréquence mais avec un cathéter dont l'extrémité est spiralée et équipée de 4 électrodes permettant une DR sur 4 points différents simultanément. L'essai SPYRAL HTN-OFF (9), multicentrique, international (21 centres aux États-Unis, en Europe, au Japon et en Australie), en simple aveugle, randomisé, contrôlé par une procédure factice a évalué l'efficacité de la DR chez des patients ayant une HTA non traitée. Les patients avaient une PA systolique comprise entre 150 et 180 mmHg et diastolique ≥ 90 mmHg, confirmée en MAPA (PA systolique 24 h entre 140 et 170 mmHg), sans traitement antihypertenseur. Pendant la procédure d'artériographie, les patients étaient randomisés dans le groupe DR (n = 38) ou le groupe procédure factice (n = 42). Après 3 mois de suivi, la PA systolique diminuait significativement dans le groupe DR en mesure clinique (−10 mmHg, p = 0,0004) et en MAPA des 24 heures (−5,5 mmHg, p = 0,0031) avec une différence significative entre les groupes en faveur de la DR (différence intergroupe de −7,7 mmHg (IC95 : [−14,0 ; −1,5] ; p = 0,0155) et −5,0 mmHg (IC95 : [−9,9 ; −0,2] ; p = 0,0414), respectivement . Dans l'essai randomisé international SPYRAL HTN-ON MED (25 centres aux États-Unis, en Allemagne, au Japon, au Royaume-Uni, en Australie, en Autriche Grèce), le même cathéter a été utilisé chez des patients hypertendus non contrôlés malgré un traitement stable par 1 à 3 médicaments depuis au moins 6 semaines (10). Les critères d'inclusions tensionnels étaient les mêmes que dans SPYRAL HTN-OFF ; 38 patients ont été randomisés dans le groupe DR et 42 dans le groupe contrôle. Après 6 mois de suivi, la PA systolique diminuait significativement dans le groupe DR en mesure clinique (−9,4 mmHg ; p < 0,0001) et en MAPA des 24 heures (−9,0 mmHg ; p < 0,0001) avec une différence significative entre les groupes en faveur de la DR (différence intergroupe de −6,8 mmHg (IC95 : [−12,5 ; −1,1] ; p = 0,0205) et −7,4 mmHg (IC95 : [−12,5 ; −2,3] ; p = 0,005) respectivement. Il a donc été pour la première fois montré dans des essais contrôlés randomisés avec groupe factice – les 2 essais SPYRAL – que la DR permettait d'améliorer le contrôle tensionnel chez des patients hypertendus non contrôlés, sans traitement ou malgré 1 à 3 traitements antihypertenseurs.

Essais RADIANCE-HTN SOLO et RADIANCE-HTN TRIO

Les essais RADIANCE-HTN SOLO et RADIANCE-HTN TRIO ont évalué une nouvelle technologie de DR utilisant les ultrasons envoyés de façon circulaire sur toute la circonférence du cathéter. Un système de refroidissement intervient en permanence pour rafraîchir la zone en contact avec la paroi interne de l'artère. Il faut procéder à 2 ou 3 ablations de 7 secondes chacune. RADIANCE-HTN SOLO était un essai multicentrique, international, randomisé, en simple aveugle, contrôlé contre procédure sham, réalisé dans 21 centres aux États-Unis et 18 en Europe (11). Les patients inclus avaient une HTA de grade 1 ou 2 systolique et diastolique, confirmée par une MAPA diurne supérieur ou égal à 135/85 mmHg et inférieur à 170/105 mmHg, en l'absence de traitement antihypertenseur (ou après 4 sem d'arrêt des traitements). Les patients ayant une HTA de grade 3 ou recevant un traitement antihypertenseur n'étaient pas inclus. En tout, 146 patients ont été randomisés pour subir une dénervation rénale (n = 74) ou une procédure factice (n = 72). Après 2 mois de suivi, la réduction de la PA systolique ambulatoire diurne était plus importante avec la DR (−8,5 mmHg) qu'avec la procédure factice (−2,2 mmHg ; différence intergroupe ajustée sur la PA initiale : −6,3 mmHg, IC95 : [−9,4 ; −3,1] ; p < 0,001). Pendant les 2 premiers mois, 10 patients du groupe DR et 14 du groupe contrôle ont reçu un traitement antihypertenseur en raison d'une PA très élevée (PA clinique ≥ 180/110 ou automesure ≥ 170/105 mmHg). À 2 mois, si l'on compare uniquement les patients n'ayant reçu aucun traitement médicamenteux antihyper­tenseur (64 patients dans le groupe DR et 58 dans le groupe contrôle), la différence intergroupe est encore plus nette (−8,2 mmHg, IC95 : [−11,5 ; −5,0] ; p < 0,001 ; analyse per protocole). De plus, après 2 mois de suivi, 20 % des patients du groupe DR étaient contrôlés en MAPA diurne, sans traitement médicamenteux contre 3 % dans le groupe sham (p = 0,001). Le suivi de ces patients a été prolongé au-delà des 2 premiers mois. Entre 2 et 5 mois, si la PA, déterminée en automesure, était supérieure ou égale à 135/85 mmHg, il était recommandé d'introduire chaque mois un traitement antihyper­tenseur standardisé comprenant l'addition séquentielle d'amlodipine, d'IEC ou ARA II, et d'hydrochlorothiazide. À 6 mois, 65,2 % des patients du groupe DR recevaient au moins un traitement antihypertenseur contre 84,5 % dans le groupe factice (p = 0,008). Le nombre moyen de médicaments antihypertenseurs était plus faible dans le groupe DR que dans le groupe contrôle (0,9 ± 0,9 versus 1,3 ± 0,9, p = 0,010). Malgré un traitement antihypertenseur moins intensif, la PA systolique en MAPA diurne diminuait plus dans le groupe DR que dans le groupe contrôle (−18,1 ± 12,2 versus −15,6 ± 13,2 mmHg), respectivement ; la différence intergroupe ajustée à la PA initiale et au nombre de traitement étant de −4,3 mmHg (IC95 : [−7,9 ; −0,6], p = 0,024). Les résultats à 6 mois montrent que le bénéfice tensionnel de la DR est conservé avec le temps et qu'il est moins nécessaire d'ajouter des traitements antihypertenseurs dans le groupe DR comparativement au groupe contrôle (12). L'essai RADIANCE-HTN TRIO, qui est actuellement en cours, évalue la même technique de DR par ultrasons avec les mêmes critères d'inclusion chez des patients ayant une HTA résistante. Les résultats devraient être publiés en 2020.

Conclusion et perspectives

Tandis que les premiers essais avaient des résultats contradictoires, les essais récents montrent que la DR par voie endovasculaire chez l'Homme pourrait avoir un bénéfice sur le contrôle tensionnel dans différents sous-groupes d'hypertendus. La baisse de PA systolique obtenue par les 3 essais récents, de l'ordre de 6 mmHg en mesure ambulatoire et de 10 mmHg en mesure clinique (tableau), peut sembler décevante comparée aux baisses tensionnelles spectaculaires constatées dans les premiers essais. On sait cependant que l'augmentation du risque cardiovasculaire (CV) est parallèle à celle de la PA et que les médicaments antihypertenseurs diminuent les complications CV en diminuant la PA. Ainsi, on peut s'attendre à ce que la réduction de la PA obtenue dans les essais sur la DR, soit associée à une réduction des événements CV d'environ 25 % (en moyenne) comme prouvé dans les essais médicamenteux (13). Cette hypothèse reste à démontrer dans des essais à plus grande échelle et avec un suivi prolongé, qui permettront également de corroborer le profil de sécurité de la DR. Il faudra aussi confirmer que l'effet antihypertenseur est maintenu à long terme. D'autres questions restent en suspens. D'abord, il n'existe pas actuellement de méthode simple, fiable et facilement disponible permettant de confirmer que la DR a été réalisée efficacement. Ensuite, il existe une nette variabilité de la réponse tensionnelle à la DR et il est difficile de la prédire. Une évaluation avant le geste sur des critères cliniques ou biologiques serait très bénéfique, car elle permettrait d'éviter d'utiliser cette technique chez des patients non répondeurs. Les prochains essais permettront également de préciser si des différences existent en termes de bénéfice et de risque entre les techniques de DR (radiofréquence, ultrasons, injection d'alcool). La DR est une technique qui doit encore être évaluée et qui ne peut pas être recommandée comme pratique courante dans la prise en charge des patients hypertendus (14).■

Références

1. Schlaich MP. What we need to know about renal nerve ablation for treatment of hypertension and other states of sympathetic overactivity. Am J Physiol Renal Physiol 2016;311:F1267-70.

2. Krum H et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009;373:1275-81.

3. Esler MD et al.; Symplicity HTN-2 investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomized controlled trial. Lancet 2010;376:1903-9.

4. Esler MD et al. Catheter-based renal denervation for treatment of patients with treatment-resistant hypertension: 36 month results from the SYMPLICITY HTN-2 randomized clinical trial. Eur Heart J 2014;35:1752-9.

5. Bhatt DL et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014;370:1393-401.

6. Mahfoud F et al. Reduced blood pressure-lowering effect of catheter-based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension: data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J 2017;38:93-100.

7. Azizi M et al. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015;385:1957-65.

8. Azizi M et al. Adherence to Antihypertensive Treatment and the blood pressure-lowering effects of renal denervation in the renal denervation for hypertension (DENERHTN) trial. Circulation 2016;134:847-57.

9. Townsend RR et al. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 2017;390:2160-70.

10. Kandzari DE et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet 2018;391:2346-55.

11. Azizi M et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2018;391:2335-45.

12. Azizi M et al. Six-month results of treatment-blinded medication titration for hypertension control following randomization to endovascular ultrasound renal denervation or a sham procedure in the RADIANCE-HTN SOLO trial. Circulation 2019. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040451. [Epub ahead of print]

13. Ettehad D et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:957-67.

14. Schmieder RE et al. European Society of Hypertension position paper on renal denervation 2018. J Hypertens 2018;36:2042-8.

Liens d'interêts

A. Lorthioir déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
centre(s) d’intérêt
Cardiologie
thématique(s)
HTA
Mots-clés