Mise au point

Hypertension artérielle et antiangiogéniques

Mis en ligne le 19/06/2018

Auteurs : S. Ederhy, Y. Ancedy, L. Soulat-Dufour, M. Chauvet-Droit, S. Adavane-Scheuble, S. Champiat, D. Lopez-Trabada-Ataz, R. Dulery, F. Boccara, A. Cohen

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  • La prescription d'une chimiothérapie antiangiogénique (anti-VEGF ou inhibiteur de la voie des tyrosine kinases) peut entraîner une hypertension artérielle (HTA).
  • L'incidence de l'HTA peut varier de 20 à 90 % en fonction de la molécule considérée et de la dose administrée.
  • L'HTA secondaire à l'administration d'une thérapie ciblée peut s'accompagner d'une atteinte rénale se manifestant par une protéinurie et/ou une microangiopathie thrombotique qui en font la gravité.
  • La prise en charge de cette HTA ne diffère pas de celle proposée pour les patients indemnes de cancer et repose sur l'identification précoce d'une atteinte rénale (protéinurie, microangiopathie thrombotique), sur l'adoption de règles hygiéno-diététiques, la prescription d'un traitement antihypertenseur adapté et la modulation de la posologie de la chimiothérapie antiangiognéique.

Les antiangiogéniques, chimiothérapie administrée par voie orale ou par voie intra­veineuse, appartiennent au groupe des thérapies ciblées. Elles se distinguent des chimiothérapies cytotoxiques par de nombreuses caractéristiques, et plus particulièrement leur mécanisme d'action (1). Leur introduction a modifié la prise en charge des patients atteints de cancer, permettant une amélioration de la survie et de la survie sans récidive de plusieurs types de tumeurs solides (cancer colorectal métastatique, cancer du rein), cependant, au prix d'une majoration des effets indésirables, notamment cardiaques et vasculaires.

L'hypertension artérielle (HTA) est une comorbidité fréquemment rencontrée avant l'introduction de toute chimiothérapie touchant 20 à 30 % des patients atteints de cancer. Les chimiothérapies antiangiogéniques sont constituées de 2 grandes classes thérapeutiques : les anti-VEGF et les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK). Elles peuvent entraîner une HTA, considérée comme un effet de classe. L'incidence et la gravité de l'hypertension induite par les antiangiogéniques varient en fonction de la définition de l'HTA retenue, de la molécule considérée, de la posologie administrée et de la population considérée (2). L'HTA secondaire à l'administration d'une thérapie ciblée peut s'accompagner d'une atteinte rénale se manifestant par une protéinurie et/ou une micro­angiopathie thrombotique qui en font la gravité (3).

La prise en charge de cette HTA ne diffère pas de celle proposée pour les patients indemnes de cancer. Elle repose sur l'adoption de règles hygiéno-diététiques, la prescription d'un traitement antihypertenseur et la modulation de la posologie de la thérapie ciblée (4, 5).

VEGF, néo-angiogenèse et oncogenèse

La néo-angiogenèse est l'un des 6 mécanismes identifiés qui concourent à l'oncogenèse, à la prolifération et à la croissance tumorales. Les cellules tumorales et le stroma péritumoral peuvent être à l'origine d'une sécrétion de VEGF. Le VEGF en se liant à son récepteur transmembranaire spécifique (VEGFR), présent à la surface des cellules endothéliales ainsi qu'à la surface des cellules tumorales, augmente la perméabilité vasculaire, l'activité de la NO synthase, l'expression des molécules d'adhésion et favorise par ces différentes voies la néo-angio­genèse et la prolifération tumorale (1).

VEGF et angiogenèse physiologique

Le VEGF joue un rôle central dans l'angiogenèse physiologique. En outre, le VEGF et le VEGFR sont impliqués au niveau rénal dans la prolifération, la différenciation et la survie des cellules mésangiales et endothéliales. Les antiangiogéniques peuvent altérer la structure et la fonction glomérulaires entraînant une diminution du débit de filtration glomérulaire et une HTA (6).

Inhibition de l'angiogenèse par les antiangiogéniques

La voie du VEGF peut être inhibée selon 3 types d'approche pharmacologique :

  • les anticorps monoclonaux humanisés (mAb, bévacizumab) dirigés contre le récepteur au VEGF ;
  • les petites molécules inhibant la voie intracellulaire des tyrosine kinases (ITK) ;
  • les anticorps dirigés contre le VEGF circulant (VEGF-trap).

Les indications oncologiques de ces différentes molécules sont décrites dans le tableau I.

Antiangiogéniques et toxicité cardiaque

Les antiangiogéniques, quel que soit leur mécanisme d'action pharmacologique, peuvent être à l'origine d'une majoration du risque de dysfonction systolique du ventricule gauche, du risque d'accidents vasculaires cérébraux (AVC), d'infarctus du myocarde et d'HTA (7). L'HTA est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment rencontrée.

Mécanismes de l'HTA induite par les antiangiogéniques

Plusieurs hypothèses sont actuellement émises pour expliquer les effets cardiotoxiques induits par les antiangiogéniques. Le déséquilibre entre tonus vasoconstricteur et tonus vasodilatateur, la raréfaction capillaire, l'augmentation des résistances périphériques et l'altération de la fonction rénale sont les principaux mécanismes potentiellement suspectés d'être à l'origine de l'HTA liée aux antiangiogéniques (6).

Le VEGF est impliqué dans la relaxation artérielle dépendante du NO ainsi que dans la régulation et la production du NO par les cellules endothéliales, jouant par ces 2 mécanismes un rôle central dans le maintien du tonus vasculaire.

Le VEGF exerce aussi un rôle important dans la sécrétion de la prostacycline, agent vasodilatateur. Il diminue la sécrétion de l'endothéline, un puissant agent vasoconstricteur.

Le VEGF est en outre impliqué dans la prolifération et la survie des cellules endothéliales.

L'inhibition chronique et maintenue du VEGF réduit la survie des cellules endothéliales, entraînant une réduction et une raréfaction capillaires avec pour corollaire une augmentation de la post-charge (6).

Incidence de l'HTA sous antiangiogéniques

L'HTA est fréquemment observée chez les patients traités par antiangiogéniques avec une incidence variant de 20 à 90 % en fonction de la molécule considérée (7). Il s'agit d'un effet de classe, commun à tous les antiangiogéniques. L'incidence de l'HTA en fonction de la thérapie ciblée est décrite dans le tableau II. Elle a pour caractéristique d'apparaître précocement, en général dans la semaine qui suit l'introduction de la chimiothérapie. Près de 90 % des patients développent une HTA dans les 7 jours suivant l'introduction de la chimiothérapie. Cette HTA touche à la fois la systolique et la diastolique et décroît en 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement antiangiogénique.

Cette HTA peut s'accompagner d'une atteinte rénale se manifestant par une dégradation de la fonction rénale, une protéinurie de débit variable parfois aggravée par l'HTA et plus rarement d'une microangiopathie thrombotique (3).

Une méta-analyse portant sur près de 20 000 pa­tients traités par bévacizumab a montré que le risque d'HTA était plus élevé dans le groupe bévacizumab (RR = 4,73 ; IC95 : 4,15-5,39 ; p < 0,001) à la fois pour les forte et les faibles doses (RR = 7,11 ; IC95 : 5,6-9,03 ; p < 0,001, et RR = 5,07 ; IC95 : 4,26-6,03 ; p < 0,00001, respectivement) [8].

Une méta-analyse de 71 essais incluant tous les antiangiogéniques, quel que soit leur mécanisme d'action, a montré que près de 2,4 % des patients pouvaient développer une protéinurie significative (7).

Prise en charge de l'HTA induite par les antiangiogéniques

Il n'existe à l'heure actuelle aucune recommandation émanant des sociétés savantes permettant de décrire la prise en charge de l'HTA induite par les antiangiogéniques. Les propositions de prise en charge sont donc des consensus professionnels s'appuyant sur un faible niveau de preuve (figure) [4, 5].

Évaluation avant l'administration d'un traitement antiangiogénique

Le bilan préthérapeutique doit comporter un examen clinique, un relevé des symptômes, une mesure de la pression artérielle (PA), une bandelette urinaire (BU), une protéinurie des 24 heures et un dosage sanguin de la créatininémie.

Idéalement, la mesure de la PA doit être réalisée avant l'administration du traitement antiangiogénique selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) [automesure, MAPA, mesure en cabinet].

Un traitement antihypertenseur suivant les recommandations de la HAS doit être instauré en cas d'HTA documentée.

La chimiothérapie peut être débutée sans évaluation supplémentaire si la PA mesurée est normale ou contrôlée sous traitement antihypertenseur, s'il n'existe pas de protéinurie des 24 heures et si le débit de filtration glomérulaire (DFG) est supérieur à 30 ml/­mn/m².

La découverte d'une HTA asymptomatique avant ou le jour de l'administration d'un traitement antiangiogénique n'est pas une contre-indication.

L'administration du traitement antiangiogénique sera contre-indiquée transitoirement uniquement chez les patients présentant une HTA symptomatique (HTA maligne, encéphalopathie hypertensive, insuffisance cardiaque, AVC, angor instable), une protéinurie supérieure à 3 g/24h ou un DFG < 30 ml/mn/m².

Une évaluation néphrologique est nécessaire en cas de protéinurie comprise entre 1 et 3 g/24 h ou lorsque le DFG est compris entre 30 et 60 ml/­mn/­m², sans pour autant retarder l'administration de la chimiothérapie.

Évaluation pendant l'administration d'un traitement antiangiogénique

Le suivi s'appuie sur un examen clinique, un relevé des symptômes, une mesure de la PA, la réalisation d'une BU, d'une protéinurie des 24 heures et une mesure du DFG selon la formule de Cockroft et Gault.

La mesure de la PA doit être effectuée de manière régulière tous les 15 jours pendant 1 mois, puis tous les mois.

Quatre situations peuvent être alors être individualisées :

  • une PA normale ou équilibrée sous traitement antihypertenseur et une protéinurie < 3 g/24 h permettent de poursuivre l'administration du traitement antiangiogénique ;
  • la découverte d'une HTA chez un patient jusqu'ici normotendu, ou d'une HTA asymptomatique chez un patient déjà traité doit entraîner l'introduction ou la majoration du traitement antihypertenseur. Si le contrôle tensionnel ne peut être obtenu, une diminution de la posologie du traitement antiangiogénique doit être discutée ;
  • la découverte d'une HTA symptomatique (HTA maligne, microangiopathie thrombotique, AVC, syndrome coronaire aigu) doit entraîner l'arrêt immédiat et définitif du traitement antiangiogénique ;
  • une altération de la fonction rénale définie par un DFG inférieur à 30 ml/mn/m² et/ou une proténurie supérieure à 3 g/24 h nécessitent l'arrêt de la chimiothérapie et un avis néphrologique.

Conclusion

L'HTA induite par les traitements antiangiogéniques est un effet indésirable fréquemment observé avec cette classe médicamenteuse. Elle nécessite une surveillance régulière de la PA et de la fonction rénale. Elle est le plus souvent maîtrisable sous traitement antihypertenseur et nécessite parfois de diminuer la posologie de la chimiothérapie antiangiogénique. La clé de cette prise en charge repose sur un dialogue constant entre cardiologue, néphrologue et oncologue.■


FIGURES

Références

1. Nazer B, Humphreys BD, Moslehi J. Effects of novel angiogenesis inhibitors for the treatment of cancer on the cardiovascular system: focus on hypertension. Circulation 2011;124(15):1687-91.

2. Bair SM, Choueiri TK, Moslehi J. Cardiovascular complications associated with novel angiogenesis inhibitors: emerging evidence and evolving perspectives. Trends Cardiovasc Med 2013;23(4):104-13.

3. Izzedine H, Perazella MA. Anticancer drug-induced acute kidney injury. Kidney Int Rep 2017;2(4):504-14.

4. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol 2009;20(5):807-15.

5. Halimi JM, Azizi M, Bobrie G et al. Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angiogéniques : recommandations françaises pour la pratique (SN, SFHTA, APNET, FFCD). Nephrol Ther 2008;4(7):602-15.

6. Pandey AK, Singhi EK, Arroyo JP et al. Mechanisms of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) inhibitor-associated hypertension and vascular disease. Hypertension 2018;71(2):e1-e8.

7. Totzeck M, Mincu RI, Mrotzek S et al. Cardiovascular diseases in patients receiving small molecules with anti-vascular endothelial growth factor activity: a meta-analysis of approximately 29,000 cancer patients. Eur J Prev Cardiol 2018;25(5):482-94.

8. Totzeck M, Mincu RI, Rassaf T. Cardiovascular adverse events in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis of more than 20 000 patients. J Am Heart Assoc 2017;6(8).pii:e006278.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Stéphane EDERHY

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Yann ANCEDY

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Laurie SOULAT-DUFOUR

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Marion CHAUVET-DROIT

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Saroumadi ADAVANE-SCHEUBLE

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Stéphane CHAMPIAT

Médecin, Oncologie, Institut Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Rémy DULERY

Médecin, Hématologie, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Franck BOCCARA

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Aron-Ariel COHEN

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Cardiologie
thématique(s)
Infarctus du myocarde
Mots-clés