Dossier

Obésités génétiques : diagnostic et prise en charge en 2018

Mis en ligne le 27/02/2018

Auteurs : C. Poitou, B. Dubern

Lire l'article complet (pdf / 206,88 Ko)

L'obésité, définie par un excès de masse grasse, est une maladie complexe résultant de l'interaction entre de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. L'expression phénotypique des facteurs génétiques impliqués dans l'obésité est variable permettant de distinguer différentes situations cliniques d'obésité en fonction des gènes impliqués : obésités syndromiques qui associent une obésité sévère à début précoce à une atteinte pluriviscérale ; obésités monogéniques causées par des mutations autosomiques récessives des gènes de la voie leptine-mélanocortines ; obésité due aux mutations du gène MC4R (melanocortin 4 receptor) caractérisée par une obésité de sévérité variable et l'absence de phénotype spécifique associé. Ces formes rares d'obésité se distinguent de l'obésité à hérédité polygénique, dite obésité commune, situation clinique la plus fréquente dont nous ne parlerons pas dans cette revue.

L'obésité est une maladie complexe, multifactorielle résultant de l'interaction entre de nombreux facteurs génétiques et non génétiques environnementaux. Les aspects comportementaux sont essentiels (apports énergétiques et activité physique). Il existe un continuum entre les obésités à hérédité polygénique, les plus communes, où l'environnement a un impact majeur dans le développement du phénotype, et des formes d'obésité génétique plus rares, à début plus précoce, sévères, où le rôle des facteurs génétiques est prépondérant.

Les obésités génétiques regroupent différentes situations :

  • les obésités syndromiques caractérisées par une atteinte pluri-organique (dysmorphie, déficience intellectuelle, troubles du comportement et/ou cognitifs, malformations, atteintes neurosensorielles et/ou endocriniennes), dont l'exemple le plus fréquent est le syndrome de Prader-Willi (SPW) ;
  • les obésités monogéniques définies par une obésité rare, sévère, à début précoce associée à des anomalies endocriniennes. L'impact de la génétique y est majeur et très peu dépendant des facteurs environnementaux. Elle est le plus souvent causée par des mutations des gènes de la voie leptine-mélanocortines impliquée dans la régulation de la prise alimentaire (gènes de la leptine [LEP] et de son récepteur [LEPR], par exemple) ;
  • les obésités oligogéniques, comme celle due aux mutations du gène MC4R (melanocortin 4 receptor), caractérisée par une obésité de sévérité variable dépendant en partie de facteurs environnementaux et l'absence de phénotype spécifique associé. Elle est responsable de 2 à 3 % des obésités de l'enfant et de l'adulte.

Ces formes rares d'obésité se distinguent de l'obésité à hérédité polygénique, dite obésité commune, situation clinique la plus fréquente dont nous ne parlerons pas dans cette revue.

Les obésités génétiques rares sont importantes à détecter cliniquement car, d'une part, cela permet de progresser dans la compréhension de la physiopathologie de l'obésité et la découverte de nouveaux traitements et, d'autre part, il existe une prise en charge spécifique de ces formes d'obésité, à mettre en place le plus précocement possible et relevant d'équipes spécialisées et multidisciplinaires.

Anamnèse et examen clinique

Devant toute obésité massive, chez l'enfant ou chez l'adulte, ayant débuté précocement (avant l'âge de 6 ans) et associée à une déficience intellectuelle, des troubles neuropsychologiques, un syndrome dysmorphique ou polymalformatif, des anomalies neurosensorielles (anomalies ophtalmologiques ou surdité) et/ou des anomalies hypothalamo-­hypophysaires, la recherche d'une origine génétique doit être systématique.

Les deux éléments majeurs de l'anamnèse sont la courbe de croissance staturo-pondérale et la courbe d'indice de masse corporelle (IMC). Elles sont en effet caractéristiques avec un début de l'obésité (IMC > 97e percentile) très précoce et une évolution rapide de la corpulence, parfois associée à un retard statural.

L'interrogatoire doit être approfondi à la recherche d'une consanguinité, d'antécédents familiaux similaires, d'une hypotonie ou de troubles de la succion avec difficultés de la prise alimentaire en période néonatale, de troubles du comportement (impulsivité, agressivité en milieu scolaire, intolérance à la frustration), de troubles du comportement alimentaire (hyperphagie, impulsivité alimentaire, vols ou chapardage alimentaires) ou de troubles cognitifs (retard du développement psychomoteur, difficultés d'apprentissage, déficit intellectuel, troubles du langage). L'histoire de la puberté doit également être renseignée à la recherche d'un retard ou d'une avance pubertaires.

L'examen clinique doit être complet à la recherche d'éléments dysmorphiques (forme du visage, orientation des fentes palpébrales, nez, philtrum, oreilles), d'anomalies des extrémités, de la peau ou des phanères et d'anomalies endocriniennes (hypogonadisme, signes d'insuffisance hypothalamo-­hypophysaire). Des anomalies neurologiques, ophtalmologiques (strabisme, myopie, rétinite pigmentaire) et des troubles de l'audition ou une surdité devront également être recherchés.

Phénotypes cliniques

La forme syndromique la plus fréquente est le SPW, dont la fréquence se situe entre 1/15 000 et 1/20 000 naissances. Ce syndrome est lié à une anomalie de l'empreinte génomique parentale avec absence physique ou fonctionnelle du segment chromosomique 15q11-q13 d'origine paternelle. Il est caractérisé par une hypotonie néonatale sévère, des troubles alimentaires évoluant en plusieurs phases (de l'anorexie avec troubles de succion dans les premiers mois de vie jusqu'à une hyperphagie avec impulsivité alimentaire majeure apparaissant vers 4 à 8 ans), des anomalies de la composition corporelle avec une distribution des graisses à prédominance sous-cutanée (1), des anomalies endocriniennes (déficit en hormone de croissance, hypogonadisme), une déficience intellectuelle variable, des difficultés d'apprentissage ou des troubles du comportement et des traits dysmorphiques (2). L'évolution de cette pathologie de l'enfance à l'âge adulte est souvent marquée par le développement d'une obésité sévère associée à un défaut de contrôle de la prise alimentaire. Mais cette évolution est toutefois très influencée par l'environnement (famille, structures d'accueil) et par la prise en charge précoce et spécialisée.

De nombreux autres syndromes sont associés à une obésité précoce. La plupart s'accompagnent de déficience intellectuelle ou de troubles cognitifs comme le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) [3].

Des mutations dans la voie de la leptine-mélanocortines, tels les gènes LEP, ou LEPR, de la proopio- mélanocortine (POMC) et de la proconvertase 1 (PC1/PCSK1 [proprotein convertase subtilisin/kexin type 1]), enzyme de clivage de POMC, entraînent des obésités sévères parfois associées à des anomalies endocrines (figure 1) [4-7]. Les courbes de poids et d'IMC des patients affectés sont caractéristiques et doivent attirer l'attention. Elles montrent une évolution pondérale rapide avec une obésité sévère qui se développe dès les premiers mois de vie. Les patients porteurs d'une mutation des gènes LEP ou LEPR présentent un retard pubertaire par hypo­gonadisme hypogonadotrope et inconstamment une insuffisance thyréotrope d'origine centrale associés à l'obésité sévère. Une insuffisance de sécrétion somatotrope, entraînant un retard de croissance, peut être également observée chez certains patients porteurs d'une mutation de LEPR (5, 8). Les mutations de LEPR chez les sujets présentant une obésité sévère à début précoce ne sont pas si rares avec une prévalence estimée entre 2 et 3 % (8) et sont donc à rechercher en cas d'obésité extrême à début précoce associée à des anomalies endocriniennes. Récemment, un phénotype clinique classique de déficience en leptine, associant une obésité extrême à début précoce et une hyperphagie, a été décrit chez un jeune garçon ayant une leptinémie élevée. Ce phénotype est causé par une nouvelle mutation homozygote du gène LEP entraînant une leptine mutée biologiquement inactive (pas de fixation, ni d'activation de LEPR), mais présente à de fortes concentrations dans la circulation (9). Au vu de cette observation, en cas de présentation ­phénotypique évocatrice d'un déficit en leptine, une leptinémie ­corrélée à la masse grasse n'élimine pas le diagnostic de mutations du gène LEP.

Les obésités liées aux mutations du gène MC4R se situent entre les formes exceptionnelles d'obésité monogénique et les formes polygéniques d'obésité commune et représentent 2 à 3 % des obésités de l'enfant et de l'adulte, avec plus de 166 mutations différentes décrites dans diverses populations (Européens, Américains, Asiatiques). Elles se caractérisent par une transmission le plus souvent autosomique dominante, une pénétrance incomplète et l'absence d'anomalies phénotypiques associées. La sévérité du phénotype (obésité modérée à sévère) est variable, soulignant le rôle de l'environnement et d'autres facteurs génétiques ayant un effet modulateur (10). Les sujets porteurs de mutations de MC4R sont généralement hétérozygotes mais parfois les mutations sont identifiées chez de rares sujets homozygotes ou hétérozygotes composites, et le phénotype est alors plus sévère (11). En plus de l'obésité, les enfants porteurs de mutations de MC4R ont une hyperphagie marquée qui diminue avec l'âge. Cependant, l'association entre des troubles du comportement alimentaire de type “binge eating” et les mutations de MC4R n'a pas été confirmée (12).

Explorations complémentaires

Devant une suspicion d'obésité génétique rare, il est recommandé de réaliser un bilan métabolique (recherche d'une insulinorésistance), endocrinien (axes hypophysaires, leptinémie) et morphologique (radiographies des mains, des pieds et des avant-bras à la recherche d'anomalies osseuses, IRM cérébrale en cas de déficience intellectuelle et/ou IRM hypo­physaire en cas d'anomalies hypothalamo-hypophysaires, électrorétinogramme si suspicion de dystrophie rétinienne). Le bilan morphologique sera complété par une échographie cardiaque et abdominale.

Le diagnostic génétique doit ensuite être discuté et éventuellement confié à des spécialistes (généticiens cliniciens ou centres de référence des maladies rares [CRMR]) et dépend du type d'anomalies associées à l'obésité (figure 2).

Les obésités génétiques sont importantes à diagnostiquer car il existe une prise en charge spécifique, relevant d'équipes spécialisées et multidisci­plinaires, à mettre en place le plus rapidement possible (dès la petite enfance). La mise en place des CRMR a permis de mieux prendre en charge ces pathologies qui sont complexes, avec souvent des atteintes multiples : rédaction de protocoles nationaux de diagnostic et de soins pour le SPW et le BBS, élaboration de guides ­d'information à l'usage des accompagnants ­(http://guide-prader-willi.fr/), élaboration de cartes d'urgence (www.chu-toulouse.fr/-centre-de-reference-du-syndrome-de,892-). Dans ces centres, d'éventuels essais thérapeutiques peuvent être proposés au patient.

De plus, le diagnostic permet dans un certain nombre de cas de déculpabiliser le patient et sa famille et d'orienter au mieux la prise en charge médicosociale en fonction des incapacités décrites dans la maladie. Le contact avec les associations de patients est primordial pour l'acceptation de la maladie et l'accompagnement au quotidien.

Enfin, la mise en évidence de l'anomalie génétique pourra permettre de progresser dans la compréhension de la physiopathologie de l'obésité en identifiant de nouvelles pistes moléculaires.

Prise en charge des obésités génétiques

La prise en charge doit être confiée à des spécialistes des CRMR. Pour le SPW, cette organisation a permis plusieurs avancées. Le CRMR “SPW et apparentés”, en collaboration avec l'association Prader-Willi France, a ainsi rédigé un Protocole national de diagnostic et de soins (13) et élaboré un guide d'information à l'usage des accompagnants.

La prise en charge des obésités génétiques est rendue difficile dès lors qu'il existe des troubles du comportement, notamment alimentaire. Aucun traitement spécifique n'est actuellement disponible, à l'exception d'une prise en charge globale, spécialisée et multidisciplinaire (diététique alimentaire et activité physique, psychomotricité, traitement substitutif hormonal, etc.), à mettre en place le plus précocement possible, dès la petite enfance. Sur le plan de la prise en charge thérapeutique, le point majeur est d'instaurer une prise en charge diététique et des troubles du comportement alimentaire avec un suivi personnalisé en s'appuyant sur l'entourage qui doit être encadrant. Les apports caloriques doivent être réduits avec un contrôle strict de l'accès à la nourriture. L'alimentation doit être ritualisée dans un cadre rassurant. La pratique physique régulière doit être encouragée en tenant compte des difficultés (handicap fonctionnel, hypotonie, capacités cardiorespiratoires). Le traitement comprend également celui des comorbidités de l'obésité, des autres atteintes (orthopédiques, etc.) et les substitutions hormonales en fonction des déficits mis en évidence. Une évaluation et un suivi psychologique et/ou psychiatrique des troubles du comportement sont indispensables pour pouvoir parvenir à tous ces objectifs de traitement. Enfin, la prise en charge socio-éducative centrée sur un projet de vie, des structures de vie adaptées et occupationnelles doit également être systématique, sans quoi la prise en charge médicale et pluridisciplinaire ne peut aboutir.

La transition entre la prise en charge pédiatrique et la médecine d'adulte est une période particulièrement délicate car il existe un conflit entre l'autonomisation légitime attendue par le jeune patient et son entourage et la protection du jeune adulte. Dans les formes syndromiques, en particulier dans le SPW, cette période est souvent marquée par l'émergence ou l'exacerbation de troubles psychiatriques. Ainsi, à l'âge adulte, une transition difficile après une prise en charge pédiatrique ou l'absence de prise en charge antérieure aboutit, dans la majorité des cas, à un tableau clinique dominé par l'obésité, qui est souvent sévère ou morbide, menaçante sur les plans vital et fonctionnel.

La chirurgie bariatrique, qui pourtant paraît indiquée dans de telles situations d'obésité menaçante et multicompliquée, n'est pas envisageable chez les patients atteints d'obésité syndromique, compte tenu des résultats médiocres à moyen terme et des complications plus fréquentes (14).

Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est indispensable en raison des obésités massives et précoces développées par ces patients. L'utilisation d'agonistes de MC4R hautement sélectifs chez les patients ayant une interruption du signal mélanocortine en amont de MC4R, tels que ceux porteurs de mutations de LEPR, POMC ou PCSK1 par exemple, pourrait devenir une option thérapeutique en restituant le signal mélanocortine (15). Des essais thérapeutiques ont débuté avec le composé RM-493, agoniste de l'α-MSH, chez le sujet volontaire sain mais également chez les patients porteurs des mutations de gènes impliqués dans la voie leptine-mélanocortines. Notre équipe, associée à une équipe allemande, a montré que le traitement par setmélanotide de 2 patients porteurs d'une mutation homozygote POMC était associé à une perte de poids (−51,0 et −20,5 kg à respectivement 42 et 12 semaines pour les 2 patients) et une amélioration des scores d'hyperphagie (15).

Conclusion

Le diagnostic et la prise en charge précoces des obésités rares d'origine génétique devraient permettre, dans les années futures, un meilleur pronostic à l'âge adulte. Néanmoins, la transition entre la prise en charge pédiatrique et la médecine d'adulte reste un moment critique, car souvent associée à des ruptures de parcours tant sur le plan médical que social (projet de vie, insertion dans les structures médico-sociales, prise en charge globale et coordonnée). Aussi, un effort indispensable pour le devenir des adolescents souffrant d'obésité génétique doit être porté sur cette période critique où l'on voit s'aggraver les troubles du comportement et l'obésité. Nos espoirs se tournent vers des nouveaux traitements, notamment dans le SPW et les anomalies de la voie leptine-mélanocortines, qui pourraient changer le pronostic de ces formes sévères d'obésité.■


FIGURES

Références

1. Lloret-Linares C, Faucher P, Coupaye M al. Comparison of body composition, basal metabolic rate and metabolic outcomes of adults with Prader Willi syndrome or lesional hypothalamic disease, with primary obesity. Int J Obes 2013;37(9):1198-203.

2. Tauber M, Thuilleaux D, Bieth E. Le syndrome de Prader-Willi en 2015. Med Sci (Paris) 2015;31(10):853-60.

3. Chennen K, Scerbo MJ, Dollfus H, Poch O, Marion V. Syndrome de Bardet-Biedl : cils et obésité. De la génétique aux approches intégratives. Med Sci (Paris) 2014;30(11):1034-9.

4. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387(6636):903-8.

5. Clément K, Vaisse C, Lahlou N et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998;392(6674):398-401.

6. Krude H, Biebermann H, Schnabel D et al. Obesity due to proopiomelanocortin deficiency: three new cases and treatment trials with thyroid hormone and ACTH4-10. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(10):4633-40.

7. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet 1997;16(3):303-6.

8. Huvenne H, Le Beyec J, Pépin D et al. Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a Δexon6-8 shared by subjects from Reunion Island, France suggests a founder effect. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(5):E757-66.

9. Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B et al. Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity. N Engl J Med 2015;372(1):48-54.

10. Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM et al. Melanocortin 4 receptor mutations in a large cohort of severely obese adults: prevalence, functional classification, genotype-phenotype relationship, and lack of association with binge eating. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(5):1811-8.

11. Dubern B, Bisbis S, Talbaoui H et al. Homozygous null mutation of the melanocortin-4 receptor and severe ­early-onset obesity. J Pediatr 2007;150(6):613-7, 617.e1.

12. Valette M, Poitou C, Kesse-Guyot E et al. Association between melanocortin-4 receptor mutations and eating behaviors in obese patients: a case-control study. Int J Obes 2014;38(6):883-5.

13. HAS. https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-06/ald_hors_liste_-pnds_sur_le_syndrome_de_prader-willi.pdf

14. Scheimann AO, Butler MG, Gourash L, Cuffari C, Klish W. Critical analysis of bariatric procedures in Prader-Willi syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46(1):80-3.

15. Kühnen P, Clément K, Wiegand S et al. Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med 2016;375(3):240-6.

Liens d'interêts

C. Poitou déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

B. Dubern n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Pr Christine POITOU BERNERT

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Béatrice DUBERN

Médecin, Pédiatrie, Hôpital Armand-Trousseau, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Gynécologie et obstétrique,
Endocrinologie
thématique(s)
Nutrition
Mots-clés