Dossier

Session infertilité : que ­faut-il retenir ?

Mis en ligne le 30/04/2019

Auteurs : C. Loiseau, D. Deseine, C. Dreux, P. Jeanneteau, G. Legendre, P. Descamps, P.E. Bouet

Lire l'article complet (pdf / 109,59 Ko)
  • Il existe de nombreux protocoles de soutien de la phase lutéale mais aucune différence significative d'efficacité ou de sécurité n'est retrouvée lorsqu'ils sont comparés. Une meilleure tolérance de la voie orale par rapport à la voie vaginale (plus fréquemment utilisée en France) est en revanche observée.
  • Le taux de naissances vivantes n'est pas inférieur après un TEC qu'après un TEF.
  • La stimulation en phase lutéale et la double stimulation peuvent avoir un intérêt dans le cadre de la préservation de la fertilité.
  • Des études semblent indiquer un taux de FC plus important lors de TEC en cycle substitué qu'en cycle naturel.
  • Aucun des nombreux traitements adjuvants utilisés en cas d'endomètre fin n'a fait la preuve de son efficacité.
  • Plusieurs tests génétiques et immunologiques sont apparus récemment pour déterminer la fenêtre d'implantation optimale selon la réceptivité endométriale.

Différents thèmes ont été abordés lors de la session infertilité qui s'est tenue le mercredi 5 décembre dernier.

Le soutien de la phase lutéale

Nicolas Chevalier (clinique Saint-Roch, Montpellier) a refait le point sur le soutien de la phase lutéale et les nombreux protocoles utilisés. Une enquête internationale mise en ligne sur le site
https://ivf-worldwide.com (1) a constaté que la voie d'administration de la progestérone la plus utilisée par les praticiens était la voie vaginale (77 %), alors que celle-ci est plus à risque d'effets indésirables (irritations, pertes vaginales et saignements fréquents) que la voie orale.

Le jour d'instauration du traitement par progestérone et sa durée varient également : 81 % des praticiens commencent le traitement le jour de la ponction, 15 %, le jour du transfert d'embryon, 3 %, le jour du déclenchement et 1 %, quelques jours après le transfert d'embryon (1). Concernant la durée de soutien de la phase lutéale, 44 % des praticiens maintiennent la progestérone jusqu'à 8 à 10 semaines d'aménorrhée (SA), 28 %, après 12 SA, 15 %, jusqu'au test de grossesse positif et 13 %, jusqu'à la visualisation de ­l'activité cardiaque fœtale à l'échographie (1).

Les protocoles de soutien de la phase lutéale sont donc très hétérogènes. Une revue de la littérature, publiée en 2018, n'a constaté aucune différence significative d'efficacité et de sécurité des produits que ce soit sur la voie d'administration, le jour de début de traitement, sa durée ou la dose de progestérone administrée (2).

À la suite de la publication de l'étude LOTUS 1 (3), il semble probable que la voie vaginale soit remplacée progressivement par la voie orale pour les transferts d'embryons frais. En effet, dans cette étude, une meilleure tolérance et une non-infériorité ont été retrouvées par rapport à la voie vaginale. Cependant, cette étude ne concernait que les transferts d'embryons frais et ses résultats ne peuvent donc pas être extrapolés au transfert d'embryons congelés.

Par ailleurs, selon une méta-analyse de 2012 (4), il semblerait que la durée de la supplémentation n'ait pas d'impact sur les taux de naissances vivantes et serait donc en faveur d'un arrêt de soutien de la phase lutéale le jour de la positivité des hCG. Il existerait, en effet, un relais naturel pris par la sécrétion d'hCG embryonnaires.

Le transfert d'embryon(s) différé

Pietro Santulli (CHU Cochin, Paris) est ensuite intervenu sur la question des transferts embryonnaires différés. Le taux des transferts d'embryons congelés (TEC) a augmenté ces dernières années à la suite de l'amélioration des techniques de ­cryopréservation, de l'utilisation du screening ­génétique, de l'augmentation de l'eSET (elective Single Embryo Transfert) et de la prévention de ­l'hyperstimulation ovarienne (HSO).

Les transferts différés ont l'avantage de permettre la restauration de la réceptivité optimale de l'endo­mètre. En effet, la stimulation ovarienne affecte cette réceptivité en induisant des modifications histologiques et génomiques au niveau de l'endomètre et entraîne également une modification du péristaltisme utérin. De plus, l'élévation prématurée de la progestérone (> 1,5 ng/ml) ou l'élévation trop importante de l'estrogène altèrent la réceptivité (fenêtre de réceptivité raccourcie).

Dans une étude randomisée multicentrique (5) incluant des femmes ayant une réserve ovarienne normale, aucune différence ­significative n'a été retrouvée entre TEC et transfert d'embryon(s) frais (TEF) concernant les taux de naissances vivantes (RR = 0,97 ; IC95 : 0,89-1,06), les taux de grossesses cliniques et le taux de fausses couches spontanées (FCS). Cependant, réaliser des TEC systématiques est à l'origine d'une diminution significative du risque d'HSO (RR = 0,32 ; IC95 : ­0,14-0,74 ; p = 0,005).

Chez les femmes présentant une diminution de la réserve ovarienne ou en cas de mauvaise réponse à la stimulation, une différence significative n'a pas non plus été constatée sur les taux de grossesses biologiques (RR = 0,95 ; IC95 : 0,52-1,73), ou cliniques (RR = 1,03 ; IC95 : 0,63-1,67) [6].

Cependant, dans une étude randomisée prospective (7) incluant des patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), une ­augmentation significative des taux de naissances vivantes était retrouvée en cas de TEC (49,3 versus 42,0 % ; p < 0,001) ainsi qu'une diminution significative des taux de FCS (22,0 versus 32,7 % ; p < 0,001). Cette étude confirmait également que le risque d'HSO est fortement diminué en cas de politique de transfert différé.

Les résultats préliminaires d'une étude rétrospective récemment publiée (8) suggéraient l'intérêt d'un transfert différé par rapport à un TEF chez des patientes atteintes d'endométriose : taux de naissances vivantes significativement supérieur en cas de TEC (29,6 versus 15,6 % ; p = 0,012) et taux de FCS significativement inférieur (19 versus 40 % ; p = 0,022). D'autres études, notamment randomisées, sont cependant nécessaires afin de confirmer ou non ces résultats.

D'un point de vue obstétrical et périnatal, une méta-analyse (9) a conclu qu'il existerait moins de complications après un TEC qu'après un TEF : les hémorragies du post-partum (RR = 0,67 ; IC95 : 0,55-0,81), la prématurité (RR = 0,84 ; IC95 : 0,78-0,90), les retards de croissance intra-utérins (RR = 0,45 ; IC95 : 0,30-0,66) et la mortalité périnatale (RR = 0,68 ; IC95 : 0,48-0,96) étaient plus faibles après un TEC. En revanche, il n'était pas retrouvé de différence significative sur les poids de naissance inférieurs à 1 500 g et le taux d'accouchements avant 32 SA.

Selon P. Santulli, il existerait un intérêt à réaliser un transfert différé en cas de ponction ovocytaire ayant permis le recueil de plus de 15 ovocytes, ­d'endo­métriose ou de SOPK, d'une élévation ­prématurée de la progestérone ou s'il existe un risque important de complication thromboembolique.

La stimulation en phase lutéale et la double stimulation

Olivier Pirello (CHU de Strasbourg) a ensuite abordé la stimulation en phase lutéale. En effet, il n'existe pas qu'une seule cohorte de follicules antraux ­évoluant en début de phase folliculaire, plusieurs vagues de croissance folliculaire sont possibles lors d'un même cycle.

Des études ont comparé la stimulation en phase lutéale et en phase folliculaire et ont conclu à l'absence de différence significative concernant le nombre d'ovocytes matures obtenus. Un essai multicentrique a comparé le nombre total d'ovocytes matures et les taux de fertilisation entre la phase folliculaire et la phase lutéale et n'a retrouvé aucune différence significative (10). De plus, aucune différence significative n'a été constatée concernant les taux d'implantation embryonnaire, de grossesses cliniques ou de naissances vivantes (11).

Chez les mauvaises répondeuses, se pose alors la question d'une double stimulation (DuoStim) mais aucune étude randomisée n'a été réalisée sur le sujet. Il n'existe actuellement aucune preuve permettant d'affirmer qu'il y aurait une meilleure réponse en cas de DuoStim que d'utilisation de 2 cycles de stimulation séparés. La DuoStim pourrait avoir un intérêt en cas de préservation de la fertilité si le délai de mise en place de traitement(s) adjuvant(s) le permet.

La préparation endométriale avant TEC : comparaison des différents protocoles

Laura Vinsonneau (CHI de Créteil) a présenté les résultats de son étude rétrospective multicentrique ayant pour objectif principal de comparer les taux de FCS entre les différents protocoles utilisés en TEC (substitué, naturel ou naturel modifié, stimulé). Ces résultats seront publiés prochainement. Elle a pu analyser les données de 9 centres français et inclure 14 421 TEC.

Concernant la littérature déjà existante sur le sujet, la revue Cochrane, publiée en 2017, ne retrouvait pas de supériorité d'un protocole par rapport à l'autre concernant les taux de grossesses ou de FCS (12). Cependant, après ajustement sur l'âge, les taux de naissances vivantes étaient plus élevés en cas de cycles naturels (OR = 2,68 ; IC95 : 1,22-5,87).

Une étude prospective, réalisée sur plus de 500 patientes, retrouvait un taux de FCS plus élevé en cas de cycle substitué comparé aux cycles naturels (21 versus 13 %, respectivement ; p < 0,01) [13].

L'endomètre fin

Noémie Ranisavljevi (Montpellier) a repris la ­littérature sur les transferts d'embryons réalisés en cas d'endomètre fin.

Il n'existe pas réellement de seuil d'épaisseur endométriale “officiel” pour réaliser un transfert d'embryon. Les études réalisées sur le sujet sont hétérogènes mais il est souvent mentionné que le seuil le plus répandu pour parler d'endomètre fin serait une mesure inférieure à 7 mm et que l'épaisseur endométriale optimale se situerait entre 9 et 14 mm (taux d'implantation et de grossesse plus élevés par rapport à une épaisseur de l'endomètre de 7 à 8 mm) [14].

Diverses thérapeutiques sont utilisées afin de tenter d'épaissir l'endomètre. L'augmentation des doses d'estradiol est souvent pratiquée. La voie d'administration de l'estrogénothérapie peut être modifiée (éviter le premier passage hépatique). La mise en place d'agonistes de la GnRH en phase lutéale ou d'hCG en phase folliculaire a aussi été étudiée.

Des traitements vasodilatateurs (sildénafil, pento­xifylline, tocophérol) ou l'aspirine sont aussi utilisés sans preuve réelle d'efficacité.

La littérature évoque également d'autres types de traitements pour tenter de faire augmenter l'épaisseur de l'endomètre tels que : les facteurs de croissance (G-CSF en infusion intra-utérine 300 µg pour stimuler l'hématopoïèse) ou encore le PRP ­(Platelet-Rich Plasma) en infusion intra-utérine pour activer les facteurs de coagulation. Il n'existe pas suffisamment de données dans la littérature pour recommander ce type de traitement en cas d'endomètre fin.

Les tests d'implantation

Michaël Grynberg (CHU de Clamart) a fait une mise au point sur les tests d'implantation qui ont vu le jour ces dernières années. Leur objectif serait de permettre de cibler au mieux en fonction de chaque patiente le moment le plus propice pour réaliser le transfert d'embryon. En effet, 20 à 25 % des patientes ont un endomètre non réceptif au moment du transfert.

Deux tests génétiques existent permettant d'évaluer la synchronisation embryo-endométriale en recherchant des gènes pouvant être impliqués dans les échecs d'implantation : le test ­Endometrial ­Receptivity Array (ERA) et le WIN test (réalisés à partir d'une biopsie de l'endomètre au moment de la fenêtre d'implantation). À ce jour, les rares études évaluant ces 2 tests n'ont pas montré de résultats significatifs et les populations étudiées étaient hétérogènes.

Un autre test, MatriceLab, explore cette fois l'envi­ronnement immunologique utérin en période de réceptivité. En effet, une sous-activation immunitaire peut être à l'origine de la non-adhérence et une suractivation peut augmenter le risque de rejet embryonnaire par apoptose endométriale.

L'objectif est de pouvoir adapter les thérapeutiques en fonction du profil immunitaire et de proposer alors au praticien une conduite à tenir : prescription de corticoïdes, réalisation d'un “scratching” le cycle précédent, prévoir un “freeze all”, injection d'hCG après la ponction, exposition au liquide séminal en phase lutéale, etc.

Dans une étude de cohorte (15), publiée en 2016, 78 % des patientes analysées présentaient une dysrégulation immunitaire et avaient bénéficié d'une personnalisation des soins. Leur taux de naissances vivantes était supérieur à celui observé dans le groupe témoin n'ayant pas eu d'analyse immunologique (30,5 versus 16,6 %, respectivement ; p = 0,004). Une étude prospective randomisée est actuellement en cours afin de confirmer ou d'infir­mer ces résultats.

D'autres thèmes ont été abordés au cours de ces journées du CNGOF durant lesquelles la question de l'infertilité a été évoquée (déficits gonadotropes, insuffisance ovarienne prématurée, syndrome de Turner). Une autre session a également eu un grand succès et concernait la révision des lois de bioéthique qui devrait être votée au Parlement cette année. Plusieurs thématiques ont été abordées : accueil d'embryon et double don, autoconservation ovocytaire, accès à l'AMP pour les femmes seules et les couples de femmes, ­gestation pour autrui.■

Références

1. A survey on luteal-phase progesterone-support. Disponible sur : Ivf-worldwide.com

2. Child T, Leonard SA, Evans JS et al. Systematic review of the clinical efficacy of vaginal progesterone for luteal phase support in assisted reproductive technology cycles. Reprod Biomed Online 2018;36(6):630-45.

3. Tournay H, Sukhikh GT, Kahler E et al. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod 2017;32(10):2152.

4. Liu XR, Mu HQ, Shi Q et al. The optimal duration of progesterone supplementation in pregnant women after IVF/ICSI: a meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol 2012;10:107.

5. Shi Y, Sun Y, Hao C et al. Transfer of fresh versus frozen embryos in ovulatory women. N Engl J Med 2018;378(2):126-36.

6. Roque M, Valle M, Sampaio M et al. Does freeze-all policy affect IVF outcome in poor ovarian responders? Ultrasound Obstet Gynecol 2018;52(4):530-4.

7. Chen ZJ, Shi Y, Sun Y et al. Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2016;375(6):523-33.

8. Bourdon M, Santulli P, Maignien C et al. The deferred embryo transfer strategy improves cumulative pregnancy rates in endometriosis-related infertility: a retrospective matched cohort study. PLoS One 2018;13(4):e0194800.

9. Maheshwari A, Pandey S, Shetty A et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from the transfer of frozen thawed versus fresh embryos generated through in vitro fertilization treatment: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2012;98(2):368-77.e1-9.

10. von Wolff M, Thaler CJ, Frambach T et al. Ovarian stimulation to cryopreserve fertilized oocytes in cancer patients can be started in the luteal phase. Fertil Steril 2009;92(4):1360-5.

11. Wang N, Wang Y, Chen Q et al. Luteal-phase ovarian stimulation vs conventional ovarian stimulation in patients with normal ovarian reserve treated for IVF: a large retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2016;84(5):720-8.

12. Ghobara T et al. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD003414.

13. Cerrillo M, Herrero L, Guillén A et al. Impact of endometrial preparation protocols for frozen embryo transfer on live birth rates. Rambam Maimonides Med J 2017;8(2). doi: 10.5041/RMMJ.10297.

14. El-Toukhy T, Coomarasamy A, Khairy M et al. The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles. Fertil Steril 2008;89(4):832-9.

15. Lédée N, Prat-Ellenberg L, Chevrier L et al. Uterine immune profiling for increasing live birth rate: a one-to-one matched cohort study. J Reprod Immunol 2017;119:23-30.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

auteurs
Dr Charline LOISEAU

Médecin, Gynécologie, CHU d’Angers, Angers, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Pauline JEANNETEAU

Médecin, Gynécologie, CHU, Angers, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Guillaume LEGENDRE

Médecin, Gynécologie, CHU, Angers, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Philippe DESCAMPS

Médecin, Gynécologie, CHU, Angers, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Gynécologie et obstétrique
thématique(s)
Fertilité
Mots-clés